父母炎性肠病与子女患孤独症是否存在潜在因果关系

2022年《父母炎症性肠病与孤独症的关系》发表在《Nature Medicine》杂志上。通过四种互补的研究方法(队列研究、连锁不平衡回归分析、多基因风险评分分析和孟德尔随机化分析)，研究人员发现，父母的炎症性肠病与子女的孤独症之间可能存在潜在的因果关系。

研究背景

根据本次的报道，孤独症谱系障碍(ASD)患者最常见的共病是胃肠道症状。一项对美国48762名ASD儿童和243810名健康对照组的研究表明，ASD儿童患克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)的概率分别比对照组儿童高47%和94%。

克罗恩病和溃疡性结肠炎是炎症性肠病(IBD)的主要亚型，是与免疫系统紊乱、肠道菌群变化、微量营养素吸收不良和贫血有关的慢性疾病。

有证据表明，IBD可能与ASD相关的围产期因素有关。在这个基础上，可以假设父母的IBD和后代的ASD之间存在潜在的联系，但目前没有证据证明。

研究的方法

(1)队列研究:选择瑞典国内相关队列，探讨父母的IBD与后代的ASD之间的关系；

(2)连锁不平衡回归分析:利用全基因组关联研究(GWAS)信息探讨父母IBD与子女孤独症谱系障碍的遗传相关性；

(3)多基因风险评分分析:选取英国相关队列，探讨父母IBD遗传易感性与患有ASD儿童特征的多基因关联；

(4)孟德尔随机化分析:利用双向两样本孟德尔随机化(MR)探讨IBD遗传易感性对ASD的潜在因果影响以及反向因果关系的可能性。

研究的成果

(1)队列研究

研究对象选取了瑞典的父母和其后人的数据。根据纳入标准进行筛选后，1282494名母亲、1285719名父亲和2324227名子女被纳入研究。

为了研究父母的IBD和子女的孤独症障碍之间的关系，研究者建立了三个模型，其中模型1是原始模型，模型2是包括父母年龄、教育水平和家庭收入的调整模型，模型3是通过减少模型2的偏倚得到的模型。

结果显示，三个模型中母亲的IBD与子女孤独症的关系OR值分别为1.39、1.32和1.32，父亲的IBD与子女孤独症的关系OR值分别为1.14、1.11和1.09，表明父母的IBD与子女孤独症(ASD)有关，且母亲的作用大于父亲。

(2)连锁非均衡回归分析

连锁非均衡回归分析本质上是一种线性回归，用于判断GWAS分析结果中是否存在混淆因素。使用最新的GWAS汇总数据进行连锁不平衡回归分析，研究人员发现，没有证据表明ASD和IBD、克罗恩病或溃疡性结肠炎之间存在遗传相关性。

(3)多基因风险评分分析

多基因风险评分(PRS)是通过计算GWAS统计的基因型效应值来评估个体患某种疾病的风险。分数越高，患某种疾病的概率就越高。

结果发现，在7348名母亲和7503名儿童的队列中，母亲的较高风险评分(PRS)与儿童的ASD有关，但儿童的IBD多基因风险评分却与ASD无关。

(4)孟德尔随机化分析

孟德尔随机化研究是近年来主要用于流行病学病因推断的一种数据分析方法。Katan1986提出不同的基因型决定不同的中间表型。如果这种表型代表了个体的暴露特征，那么基因型与疾病之间的关联效应就可以代表暴露因素对疾病的影响。由于等位基因遵循随机分配原则，这种效应不受传统流行病学研究中混杂因素和反向因果关系的影响。

研究人员将ASD患者分为两组:精神发育迟滞者和非精神发育迟滞者，并进行双样本孟德尔随机化分析。最终发现IBD(尤其是溃疡性结肠炎)父母的遗传易感性与子女的ASD之间存在潜在的因果关系。

结论

(1)在瑞典队列研究中，父母的IBD与子女的ASD相关，母亲的影响大于父亲；

(2)连锁不平衡回归分析显示IBD与ASD无遗传相关性；

(3)IBD的母体多基因风险评分与子女的ASD有关，而子女的多基因风险评分与ASD无关；

(4)孟德尔随机化分析表明，父母对IBD(尤其是溃疡性结肠炎)的遗传易感性与子女ASD之间存在潜在的因果关系。

参考文献：

Sadik A, Dardani C, Pagoni P, Havdahl A, Stergiakouli E; iPSYCH Autism Spectrum Disorder Working Group, Khandaker GM, Sullivan SA, Zammit S, Jones HJ, Davey Smith G, Dalman C, Karlsson H, Gardner RM, Rai D. Parental inflammatory bowel disease and autism in children. Nat Med. 2022 Jun 2. doi: 10.1038/s41591-022-01845-9. Epub ahead of print. PMID: 35654906.

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