疫苗前沿 | 乙肝疫苗打了几十年，丙肝疫苗为啥开发不出来？

丙型肝炎病毒（HCV）是一种常见的血源性病原体，其主要感染部位是肝脏。一经感染，HCV可能引发急性或慢性肝炎，并增加感染者发展为肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌（肝癌）的风险。据世界卫生组织（WHO）统计，全球范围内大约有5800万HCV感染者，每年约有10万例新增感染病例。仅在2019年，便有多达29万人死于HCV引发的丙型肝炎——主要死因是肝硬化和原发性肝癌。

HCV主要通过血源性途径传播，比如共用针头、注射器或其他药物注射设备，或是输注未经筛查的血液制品或使用消毒不良的医疗设备。在少数情况下，它也可以通过性接触传播。尽管抗病毒药物可以治愈95%以上的HCV感染者，但许多HCV感染者无法得到诊断和治疗——通常只有在病情发展为严重和潜在的不可逆转的肝损伤时才会出现症状。

防大于治，成功有效的HCV疫苗将在控制病毒传播和减轻全球HCV相关肝病负担方面发挥关键作用。WHO已经把2030年消灭丙肝列为目标，然而，目前却仍没有有效的丙肝疫苗问世，这无疑为WHO的2030计划带来了一丝不确定性。

由于几个因素，HCV疫苗的开发一直具有挑战性。首先，HCV是一种高度多样化的病毒，具有多种基因型和亚型，这使得制造一种提供广泛保护作用的疫苗变得困难。其次，该病毒具有高突变率，使其能够逃避宿主的免疫反应。第三，科学家们对于HCV的保护性免疫机制尚未完全了解，使得研究人员难以确定合适的疫苗靶点。  

尽管存在这些挑战，研究人员在探究HCV病毒生物学、保护性免疫机制以及HCV包膜糖蛋白的结构和功能方面取得了一定进展，为HCV疫苗的开发和评估奠定了基础。当前，已有几种候选疫苗在临床前和早期临床试验中进行了测试。近日，知名学术期刊《科学》发表了一篇前瞻性文章（Perspective），总结了近期HCV疫苗研发领域的进展，并论述了HCV疫苗开发亟待解决的挑战和一些可行的解决策略。

临床研究不尽人意，亟待破局

HCV属于黄病毒科，是一种包膜正义单链RNA病毒，分为八种主要基因型，各基因型之间的序列差异约为30%，这种广泛的遗传异质性无疑为疫苗的开发带来了不小的挑战。HCV病毒颗粒含有结构蛋白Core，它包裹着RNA基因组、E1和E2蛋白——这是HCV的两种高度异质性包膜糖蛋白，在病毒进入肝细胞期间与宿主细胞受体形成异二聚体并相互作用。

E1和E2是中和抗体（nAbs）的主要靶点，因此也是针对B细胞疫苗开发的主要靶点。而非结构性蛋白（包括p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）介导了宿主细胞内的病毒处理过程，因此这一类蛋白主要作为基于T细胞介导的免疫反应的疫苗的开发靶点。

在临床前研究中，研究人员探索了各种基于病毒载体、重组灭活病毒、病毒样颗粒（VLPs）、纳米颗粒、重组蛋白、肽、DNA和mRNA的HCV候选疫苗，这些疫苗的免疫原性迥异，其中只有一种成功推进到临床研究阶段。

2021年，一项针对注射毒品人群的1/2期临床试验表明，一种以黑猩猩腺病毒3型（初免时）和改良的安卡拉牛痘病毒（增强剂）为载体、编码NS3和NS5B蛋白的疫苗可以诱导人体产生HCV特异性T细胞。然而，这种候选疫苗无法保护受试者免于慢性HCV感染。为此，研究人员只得另行考虑设计方案。

目前，针对B细胞的最为前沿的HCV候选疫苗是一种采用MF59佐剂的E1-E2异源二聚体疫苗，它在黑猩猩中显示出了保护作用，并在2010年的一项1期临床试验中表现出诱导广谱中和性抗体（bnAbs）的能力。然而，这款疫苗的免疫原性较低，只有不到一半的接种者体内产生了nAbs。  

撰写 | 药明康德

校稿 | Gddra  

编审 | Hide / Blue sea

编辑  设计 |  Alice

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