【期刊导读】聚乙二醇干扰素α联合核苷酸类似物or核苷类似物？哪个疗效更优？

编者按

核苷酸类似物（NTs，包括TDF、ADV、TAF）和核苷类似物（NSs，包括ETV、LAM）是目前使用比较广泛的口服抗病毒药物，单药治疗可以达到很好的病毒控制作用，但对于HBsAg的抑制作用微弱。已有多项研究表明，慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）联合核苷（酸）类似物（NAs）治疗的临床效果优于NAs单药治疗，可获得更高的HBsAg清除率。

复旦大学附属华山医院的张继明教授和毛日成教授团队在Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology上发表了关于NTs和NSs与PegIFNα联合治疗的抗病毒疗效的一项回顾性研究，结果表明：相比于PegIFNα + NSs，慢乙肝患者使用PegIFNα + NTs治疗48周的HBsAg水平下降更快；PegIFNα + NTs治疗是48周时HBsAg降低> 1 log10 IU/mL的独立预测因素。

研究方法  

本研究共纳入复旦大学附属华山医院和上海市复旦大学附属公共卫生临床中心2011年10月至2018年12月登记的159例PegIFNα初治慢乙肝患者，接受PegIFNα治疗至少48周，并在治疗期间联合使用NAs。联合治疗策略包括“加用”（在PegIFNα治疗期间加用NAs）和“NAs经治”（NAs治疗超过一年后加用PegIFNα），联合治疗时间至少12周。

最终纳入95例患者，分为两组，其中一组为PegIFNα联合核苷类似物（ETV）治疗的患者（n = 18），另一组为PegIFNα联合核苷酸类似物（TDF或ADV）治疗的患者（n = 77）。分析治疗48周后HBsAg降低> 1 log10 IU/mL的预测因子。

患者基线  

倾向得分匹配（PSM）后患者的基线特征（截取部分数据）

研究结果

01. 相比于PegIFNα + NSs，接受PegIFNα + NTs治疗的患者HBsAg水平下降更快

治疗过程中患者HBsAg水平均逐渐下降。PegIFNα + NTs组患者的HBsAg水平比PegIFNα + NSs组降低更多（-3.45 vs. -2.33 log10 IU/mL，P = 0.040）。PegIFNα + ADV和PegIFNα + TDF组的HBsAg降低幅度均高于PegIFNα + ETV组（-3.47 vs. -2.33 log10 IU/mL，P = 0.029；-3.44 vs. -2.33 log10 IU/mL，P = 0.046）。经PSM后，结果一致。

不同指标较基线水平的平均下降幅度

PSM前：（a）HBsAg；（b）HBeAg；（c）HBV DNA；

PSM后：（d）HBsAg；（e）HBeAg；（f）HBV DNA

PegIFNα + NTs组在治疗48周后出现HBsAg降低> 1 log10 IU/mL的患者比例显著高于PegIFNα + NSs组（PSM前：98.7% vs. 72.2%，P = 0.001；PSM后：100% vs. 72.2%，P = 0.003）。且PSM前后PegIFNα + ADV组和PegIFNα + TDF组治疗48周HBsAg降低> 1 log10 IU/mL的比例均高于PegIFNα + ETV组。

进一步分析接受不同治疗后获得HBsAg清除的患者。PegIFNα + NTs组和PegIFNα + NSs组获得HBsAg清除的患者比例PSM前后均无显著差异（PSM前：6.5% vs. 22.2%，P = 0.109；PSM后：8.3% vs. 22.2%，P = 0.205）。

在PegIFNα + NTs组中，同时达到HBsAg降低> 1 log10 IU/mL和HBV DNA未检测到的患者比例为92.2%，在PegIFNα + NSs组中为72.2%，PSM前存在显著差异（P = 0.048 ）。但PSM后差异被消除（91.7% vs. 72.2%，P = 0.205）。PegIFNα + TDF组的比例显著高于PegIFNα + ETV组（PSM前：97.3% vs. 72.2%，P = 0.012；PSM后：100.0% vs. 72.2%，P = 0.045）。

此外，两组间HBV DNA下降水平、HBeAg清除率、HBeAg血清学转换率及ALT复常率等指标在PSM前后均无显著差异。

治疗结束时不同疗效指标的发生率

（a）PSM前；（b）PSM后

02. PegIFNα + NTs是治疗48周HBsAg降低> 1 log10 IU/mL的独立预测因素

所有患者根据48周后是否达到HBsAg降低> 1 log10 IU/mL分为两组。多因素分析发现，PegIFNα + NTs（OR = 36.667，95% CI = 33.837 - 350.384）是治疗48周HBsAg降低> 1 log10 IU/mL的独立预测因素。 

治疗48周时HBsAg减少> 1 log10 IU/mL的多因素logistic回归分析

肝霖君有话说

HBsAg清除被认为是目前慢乙肝患者最理想的治疗目标，然而研究显示ETV和TDF单药治疗在HBsAg清除方面没有显著差异，8年累积HBsAg清除率仅为1%左右，均很难实现HBsAg清除。因此临床上多采用基于PegIFNα的联合治疗以追求临床治愈。多项研究表明NAs的直接抗病毒活性可导致病毒学抑制，进一步提高PegIFNα的免疫调节效果，从而最大限度地发挥联合治疗的优势，因此NAs经治患者加用/换用PegIFNα可以有效提升疗效。

本研究表明，相比于核苷类似物，PegIFNα联合核苷酸类似物（TDF、ADV、TAF）治疗可以更好的降低HBsAg水平，但由于本研究的例数不多，两组的HBsAg清除率相当；由于还包含了部分初治患者，这些患者可能可以通过延长治疗获得更高的HBsAg清除率。在当下积极采取合理有效的抗病毒治疗策略才是追求临床治愈、改善远期结局的最佳选择。

参考文献： 

Xie Y, Zhu H, Guo Y, et al. Reduction of Hepatitis B Surface Antigen May Be More Significant in PEGylated Interferon-Alpha Therapy Combined with Nucleotide Analogues than Combined with Nucleoside Analogues in Chronic Hepatitis B Patients: A Propensity Score Matching Study[J]. Can J Gastroenterol Hepatol, 2022: 4325352.

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