III期IMbrave050 试验：A+T方案增加了肝细胞癌患者术后的无复发生存期

IMbrave050 III期试验（NCT04102098）中期分析达到主要终点，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗在肝切除或切除后疾病复发风险高的肝细胞癌（HCC）患者的无复发生存率（RFS）方面有统计学意义。

肝细胞癌复发后缺乏标准治疗

肝细胞癌（HCC）是最常见的肝肿瘤，尽管有潜在的治愈性治疗方法，但HCC患者的死亡率仍然非常高。早期诊断和适当的治疗方法有助于提高总体生存率和无病生存率。特别是当在早期诊断时，肝细胞癌可以通过肝切除术或消融技术有效治疗。然而肝切除术后HCC复发率约占病例的50%，局部区域治疗后这些复发率明显更高，5年达到70%。

由于解剖学或功能肝脏状况的变化和更年长的年龄，复发的治疗通常比第一次病变的治疗更复杂。早期复发风险高的患者适合密切监测和可能辅助治疗，但尚未标准化.

IMbrave050研究

IMbrave050 是一项III期全球、多中心、开放标签、随机研究，评估辅助阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在手术切除或消融后复发风险高的肝细胞癌患者中的有效性和安全性。IMbrave050研究人员招募了初次确诊为HCC的患者，这些患者接受了切除或消融，Child-Pugh A级，且ECOG表现状态为0或1。高风险标准基于肿瘤负荷（肿瘤大小和数量）、血管浸润和肿瘤分化。。符合条件患者以1：1的比例随机分配了到阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组，和主动监测组。主要终点是独立评价机构评估的RFS。关键的次要终点包括OS、研究者确定的RFS和PD-L1阳性疾病患者的RFS。关键分层因素包括地理区域（亚太地区与世界其他地区），以及高风险特征的数量、治愈方式（切除术、消融）和是否接受辅助TACE。

结果

患者基线特征

这项研究以1:1的比例随机分配668人接受阿替利珠单抗（每三周1200毫克）加贝伐珠单抗（每三周15毫克/公斤）治疗。根据在2023年AACR年会上发表的研究结果显示，患者中位年龄为59.5岁（范围为19-89岁），大多数患者为男性（83.1%），亚洲人（81.6%），来自亚太地区（71.2%），ECOG表现状态为0（78.9%），诊断时为巴塞罗那临床癌症A期（84.4%）。关于双臂PD-L1状态，54.0%状态为1%或更高，46.0%状态小于1%；主动监测组的发病率分别为50.2%和49.8%。在各兵种中，62.3%的患者患有乙型肝炎，10.8%的患者患有丙型肝炎。

此外，在联合组中，87.7%的患者接受了切除术，而在主动监测组中为87.4%。大多数患者有1个肿瘤（89.9%），诊断时最大肿瘤的最长直径为5.6厘米。切除后共有11.3%的患者接受了辅助TACE，60.6%的患者有微血管浸润，41.9%的患者肿瘤分化不良。此外，12.5%的双臂患者接受了消融术。大多数患者有1个肿瘤（72.3%），诊断时最大肿瘤的最长直径为2.6厘米。

RFS和OS

截至2022年10月21日的数据截止日期，OS数据高度不成熟，事件-患者比率为7%（n=47）。因此，双组和监测组的中位OS为NE（HR，1.42；95%CI，0.80-2.54）。

中位随访时间为17.4个月，中位独立审查机构（IRF）评估的RFS尚不可评估（NE），联合组（n=334；95%CI，22.1-未达到[NR]），主动监测组（n=334；95%CI，21.4-NE）。

与主动监测相比，阿替利珠单抗组联合贝伐珠单抗组的IRF评估的疾病复发率低33%（HR，0.67；95%CI，0.52-0.88；P=0.003）。12个月的复发事件率分别为20%（95%CI，16%-24%）和34%（95%CI，29%-40%）。

不良事件

在主动监测期间经历RFS事件的133名患者中，61%（n=81）的患者交叉接受了联合用药

阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的中位治疗持续时间分别为11.1个月和11.0个月。在调查组中，98.2%的患者经历了至少1次不良反应（AE），而在监测组中，这一比例为62.1%；其中88.3%的疗效与治疗有关。41.0%接受双联治疗的患者报告了3级或4级AE（34.9%与治疗相关），而接受积极监测的患者报告的AE为13.3%。

在接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者中，24.1%发生了严重AE，而在接受积极监测的患者中发生了10.3%。在接受双重治疗的患者中，13.3%发生了与治疗相关的严重不良事件。调查组有6名患者出现5级毒性，而监测组有1名患者出现。5级事件中只有2例与治疗有关，表现为食管静脉曲张破裂出血和缺血性中风。

讨论

“在预先指定的中期分析中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗达到了主要终点……”新加坡国家癌症中心和新加坡杜克-美国医学院的首席研究作者Pierce Chow，MBBS，MMed，FRCS，FAMS，博士在会上的新闻发布会上说。“对于高危HCC患者，阿替佐利单抗加贝伐单抗可能是一种改变实践的辅助治疗选择，这可能会改变手术切除的临床适应症。

与监测组相比，联合组又发生了7例死亡，分别为27例和20例，由于疾病复发导致的死亡人数相似。三例死亡与新冠肺炎相关，发生在随机分组的1年内；所有患者都是被分配到联合臂的患者。

此外，双药组46.7%的患者出现毒性，需要中断任何药物的剂量，19.0%的患者出现导致停药的毒性。Chow总结道：“阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的安全性与每种药物的安全性和潜在疾病的安全性基本一致。”。

在报告的问答部分中，有人指出，与结直肠癌、乳腺癌和肺癌等其他实体肿瘤患者相比，肝癌患者的预后较差。当ZHOU医生被要求分享他对该试验如何解决失衡问题的感受时，他说，“作为一名外科医生，我看到很多患者在手术切除后回来随访，他们真的很沮丧，因为没有可以预防复发的治疗方法。与患有结直肠癌等其他早期癌症的患者相比，接受手术切除的HCC患者在5年时的生存率非常低（60%-70% vs 90%）。因此，对于HCC患者来说，这是一个巨大的未满足的临床需求。我认为积极的辅助治疗试验确实为这些患者带来了更好的生存和更好的无癌生存的希望。我认为这对HCC的治疗有很大的影响。”

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