不同病理的MR对 TAVI植入后效果的影响

背景:接受经导管主动脉瓣置换术(TAVI)的患者中有17-35%出现中重度二尖瓣返流(MR)，其预后较差。目前尚缺乏分析不同MR病因(包括心房功能MR (aFMR))的TAVI患者预后的研究。

目的:我们的目的是分析TAVI后aFMR、心室功能(vFMR)和原发性二尖瓣返流(PMR)患者的预后和MR严重程度的变化。

方法:我们分析了2013年1月至2020年12月在慕尼黑大学医院接受TAVI治疗的所有至少中度MR的连续患者。通过详细的个别超声心动图评估MR病因。随访时评估3年死亡率、MR严重程度变化和纽约心脏协会(NYHA)功能等级。

结果:在接受TAVI治疗的3474例患者中，MR≥2+的有631例(aFMR 172例，vFMR 296例，PMR 163例)。两组间的手术特征和终点具有可比性。aFMR患者的MR改善率为80.2%，显著高于其他两组(vFMR: 69.4%;p=0.03;Pmr: 40.8%;p<0.001)。估计的3年生存率在不同病因之间没有差异(p=0.57)。然而，随访时MR持续性与死亡率增加相关(危险比1.49,95%可信区间:1.04-2.11;p=0.027)，主要由PMR亚组患者驱动。NYHA班级在所有组中都有显著改善。在基线MR≥3+的患者中，PMR病因与MR改善最低、生存率最低和症状改善最低相关。

结论:TAVI可减轻aFMR、vFMR和较不明显PMR患者的MR严重程度和症状。aFMR的存在与MR严重程度改善最大相关。

引言

经导管主动脉瓣置入术(Transcatheter aortic valve implantation, TAVI)是目前治疗有症状的严重主动脉瓣狭窄(acute aortic瓣狭窄，AS)高手术风险老年患者的首选治疗方法，并越来越多地应用于手术风险较低的患者。在接受tavi1治疗的患者中，有17-35%的患者同时出现中度和重度二尖瓣返流(MR)，且预后较差。TAVI后流出梗阻消除后负荷的降低已被证明可降低50-60%的功能性(FMR)和原发性MR (PMR)患者的MR严重程度。

FMR多源于左室收缩功能及几何构型的病理改变(ventricular FMR [vFMR])，部分患者左室尺寸及收缩功能正常，但因mr显著而出现严重的心力衰竭(HF)症状。这种表型称为房功能MR (aFMR)，常与房颤、舒张功能不全、射血分数保留的HF (HFpEF)相关，即心房扩大伴二尖瓣环扩张导致MR发展。虽然分析tavi治疗的患者合并不同病因的MR结果的大型研究很少，但aFMR在这种情况下的独特病理生理机制仍未得到充分认识，关于这一主题的数据也很少。

为了解决这一知识空白，我们旨在分析aFMR患者与TAVI后的vFMR和PMR患者相比的死亡率、预后预测因素、长期MR严重程度发展和症状改善。

方法

研究人群

本分析包括2013年1月至2020年12月在德国慕尼黑大学医院(Munich University Hospital, Munich, Germany)接受经股动脉TAVI治疗的所有可获得基线MR信息的患者。为了本研究的目的，所有MR≥2+的患者被筛选为aFMR、vFMR和PMR组。有二尖瓣介入或二尖瓣手术史的患者被排除在此分析之外。

在TAVI之前，介入心脏病专家和心脏外科医生的多学科心脏病小组共识是评估每个患者的最佳治疗方案的义务。根据《赫尔辛基宣言》，根据当地的质量控制要求，收集病人数据并将其存储在一个数据库中。伦理审批获得了机构伦理委员会的批准(EVERY-Valve-Registry，伦理代码编号19-840;日期:2019年12月20日)。如前所述，临床和超声心动图随访信息可通过电话、住院期间或门诊获得。

超声心动图

根据目前的欧美指南，在TAVI手术前获得经胸超声心动图图像18,19。采用连续性方程法评估AS的严重程度。出院前，根据最近发表的阀门学术研究联盟3 (VARC-3)指南的建议，对瓣膜功能(包括瓣膜性旁漏)进行了评估20。根据美国超声心动图学会目前的建议评估基线MR严重程度21。在收缩期末/舒张期早期，在四腔镜下测量二尖瓣环前后(AP)直径。左心房(LA)扩张定义为>的LA容积34 ml/m2，如前所述12,22,23。每个手术前经胸超声心动图都由有经验的医生单独评估，以确保没有观察者间差异的原因的精确特征。在混合病因的情况下，主要病因受到尊重。当患者显示保留的左室射血分数(LVEF)(即HFpEF)， LVEF≥50%，左心室(LV)体表面积正常，无任何局部壁运动异常，卡彭迪埃I型小叶运动12,24，左心房扩张(>34 ml/m2)，小叶钙化缺失。左室射血分数降低、局部室壁运动异常、左室形状异常或左室体积增大的患者被认为存在vFMR。具有左室功能和二尖瓣瓣叶钙化、损伤或脱垂/连枷的患者被认为有PMR。对于关于MR严重程度的超声心动图随访信息，回顾性分析图像。在无法获得图像的情况下，使用书面报告。对于MR改善的分析，仅包括随访信息完整的患者。

TAVI流程

所有手术均在局部麻醉下进行。所有患者均采用经股动脉入路。术前使用未分离肝素(50 ~ 70 IU/kg体重)进行抗凝。是否在扩张前和/或扩张后进行手术是由操作者自行决定的。对于入口止血，使用缝线介导的闭合装置。抗血栓治疗包括100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷的双重抗血小板治疗，为期3个月，然后在没有伴随经皮冠状动脉介入(PCI)的患者中终身服用100 mg阿司匹林。对于有口服抗凝指征的患者，TAVI手术后继续治疗。在接受PCI的患者中，抗血小板和抗凝治疗方案是根据当前指南进行的。

试验终点与随访

在这项分析中，主要目的是评估不同MR病因的MR严重程度的长期变化及其对3年死亡率的影响。MR持续性被定义为在最后的随访中MR严重程度无变化或恶化。MR改善定义为MR严重程度改善至少1级。作为次要结果，我们根据新的2021年VARC-3标准和由纽约心脏协会(NYHA)功能等级定义的心衰症状评估程序终点。如果在随访期间进行二尖瓣干预或手术，则采用干预前最后一次超声心动图测量MR分级，认为患者存在持续性MR。

统计分析

对于描述性统计，连续数据分别以标准差均值(SD)或四分位数范围(IQR)的中位数表示。分类数据按比例表示。数据分布的正态性通过图表和夏皮罗-威尔克检验进行评估。根据数据分布，对类别变量采用Pearson卡方检验，对未配对连续变量采用Student t检验或Mann-Whitney U检验，对配对变量采用Wilcoxon秩和检验。使用KaplanMeier曲线估算3年后的累积生存率，并以图形方式显示。用二项logistic回归评估MR持久性(MR≥3+)的预测因子。多变量回归分析考虑显著性水平<0.05的候选预测因子。结果以95%置信区间(CI)的危险比(HR)或优势比(or)表示。

p值<0.05为有统计学意义。用于数据分析和可视化的统计软件为R版本1.4.1717 (R Foundation for statistical Computing)。

结果

研究Mr亚型的样本和临床特征

在慕尼黑大学医院接受TAVI治疗的3474名患者中，3151名患者的基线MR信息可用。研究流程图如图1所示。这些患者的基线特征见补充表1。平均随访时间为1.88±1.22年。与无MR或轻度MR患者相比，中度或以上MR患者的死亡率显著升高(HR 1.40, 95% CI: 1.21-1.62和HR 2.10, 95% CI: 1.70-2.59;p<0.001)(图1)。

共有631例患者(中位年龄83岁[77.8,86.7]岁)在TAVI前MR≥2+(中央插图，补充图1)。所有基线临床和超声心动图特征见表1和表2。

在631例研究样本中，172例为aFMR, 296例为vFMR(中央插图)。

aFMR和vFMR患者的临床和超声心动图特征存在显著差异:aFMR患者主要为女性(57.6% vs 39.9%;p<0.01);数字上的年长(83.1岁[78.5,86.8]vs 82.0岁[77.2,86.7];p=0.16);胸外科医生协会(STS)评分中位数较低(4.0 [2.9,7.0]vs 5.0 [3.0, 7.8];p=0.12)。aFMR患者房颤病史较vFMR患者更为普遍(70.9% vs 44.6%;p<0.01)。与aFMR患者相比，vFMR患者TAVI前NYHA IV级患者的百分比显著高于aFMR患者(vFMR: 23.9% vs aFMR: 13.3%;p<0.01)

两组间超声心动图基线参数差异显著。aFMR患者中位LVEF和左房体积指数(LAV指数)明显高于vFMR患者(LVEF: 55.0 [54.8, 58.2]% vs 40.0 [35.0, 47.0]%;p<0.01;LAV指数:55.1 [43.9,73.0]ml/m2 vs 50.1 [37.7, 65.2] ml/m2;p<0.01。vFMR患者的平均(dpmean)和最大基线主动脉瓣压力梯度(dpmax)均较低(dpmean: 30.0 [21.0, 40.0] mmHg vs 38.5 [28.0, 48.0] mmHg;p<0.01;dpmax: 49.0 [34.5, 63.0] mmHg vs 65.0 [46.0, 79.0] mmHg;vFMR vs aFMR分别p<0.01)。vFMR患者二尖瓣环直径较大(32.0 [29.0,36.0]vs 31.0 [28.0, 34.5];p=0.02)，三尖瓣环平面收缩偏移值明显低于aFMR患者(17.0 [14.0,21.0]vs 20.0 [16.8, 23.0];p<0.01)。两组间MR评分也有显著差异。所有超声心动图基线特征的详细概述见表2。

原发性MR患者在631例相关MR患者中，163例为PMR(中央图)。PMR患者主要为女性(67%)，与aFMR患者年龄和围手术期风险相当，STS中位评分为5.0 [3.1,8.1]和vFMR。36%的PMR患者患有糖尿病。中位LVEF为55%，TAVI术前MR≥3+ 58例(35.6%)。所有临床和超声心动图基线特征的详细概述见表1和表2。

结果绝大多数患者采用球囊扩张瓣膜(75%)。所有组之间的程序特征具有可比性，并在补充表2中显示。aFMR、vFMR和PMR患者在30天的技术故障和设备故障具有可比性。在最后一次可用的随访中，两组间瓣瓣旁AR的程度也没有差异(p=0.54)。根据VARC-3的所有程序特征和终点在补充表2中给出。

TAVI后二尖瓣返流分级平均超声心动图随访时间为561±682天，三组间超声心动图随访时间无差异(p=0.40)。387例(61.8%)的超声心动图随访信息完整。两组间随访率无差异。随访期间，有21例患者经导管行TAVI后二尖瓣边缘修复(aFMR组3例[1.7%]，vFMR组12例[4.1%]，PMR组6例[3.7%])。2例患者(1例aFMR患者，1例PMR患者)在随访期间接受了手术二尖瓣置换术。TAVI后三组MR严重程度均显著改善(图2)，PMR患者随访时MR≥3+率(FU)显著高于其他两组(FU时MR≥3+:PMR 33.0%， aFMR 4.7%， vFMR 8.0%;PMR vs aFMR和PMR vs vFMR的p<0.001)(图2)。

aFMR患者显示出至少1级的MR改善率最高，PMR与随访时MR改善率最低相关(MR改善:aFMR 80.2%;vFMR 69.4%;PMR 40.8%;aFMR vs vFMR p=0.03, aFMR vs PMR p<0.001)(中央图)。

考虑到所有MR≥2+的患者，MR改善与较低的3年死亡率相关(log-rank检验p=0.027)(补充图2)。然而，这并不是两个功能性MR组的情况(aFMR和vFMR分别p=0.58和0.27)(中央插图)。在没有MR改善的患者中，总死亡率的增加是由PMR驱动的TAVI后3年死亡率显著升高(p=0.035)(中央图)。

此外，多变量logistic回归分析显示左房容积指数增加(OR 1.01, 95% CI: 1.00-1.02;p=0.01)和PMR作为TAVI后MR持久性的独立预测因子的存在(PMR: OR 2.73, 95% CI: 1.604.80;p<0.001)(表3)。aFMR的存在与TAVI后MR持续存在的风险降低相关(OR 0.50, 95% CI: 0.27-0.95;(表3)值得注意的是，较高的基线MR分级与MR持续性无关。

3年后，至少中度mr患者的估计总生存率为55% (95% CI: 51-60)。三组患者的估计3年生存率相似，aFMR患者为58.2% (95% CI: 51-67)， vFMR患者为53.2% (95% CI: 48-60)， vFMR患者为56.4% (95% CI: 51-67)。(图3)。

MR≥3+患者的估计3年生存率显著降低(MR≥3+ vs MR 2+: 48.5% vs 57.6%)。基线MR≥3+与TAVI后预后较差相关(HR 1.34, 95% CI: 1.02-1.78;p=0.037)(图4A)。当单独分析每个实体时，这种效应是由PMR组驱动的(HR 1.80, 95% CI: 1.08-3.00;p=0.023)，而MR≥3+和MR 2+的生存率在两个功能性MR组中相似(aFMR中MR≥3+ vs MR 2+: HR 1.20, 95% CI: 0.66-2.18;p=0.6;vFMR MR≥3+ vs MR 2+: HR 1.17, 95% CI: 0.78-1.77;p=0.5)(图4B，图4C)。

TAVI可显著减轻aFMR、vFMR和PMR 3组患者的症状;各组基线和随访比较p<0.001)，在vFMR患者中效果更明显(补充图3A)。随访时NYHA≤II级的aFMR患者为82%，vFMR为85%，PMR为84%。然而，基线MR≥3+的患者，随访时症状改善情况在组间有显著差异。92.9%的aFMR和86.2%的vFMR MR≥3+患者随访时NYHA等级≤II级，而PMR MR≥3+患者随访后症状改善最低Tavi (nyha≤ii: 69.6%;PMR vs aFMR p=0.01, PMR vs vFMR p=0.03)(补充图3B)。

讨论

本研究描述了不同病因伴有显著MR的TAVI患者的特点和预后。我们证明基线MR严重程度的增加会导致TAVI后更糟的结果。我们进一步证明，在TAVI治疗的患者中，有相当数量的患者存在aFMR, TAVI可以有效地减轻这些患者的MR严重程度和症状。TAVI后MR病因对MR严重程度改善有显著影响，MR持续存在与死亡率增加相关。

MR，尤其是PMR，对死亡风险的影响是有争议的。一些研究已经表明相关MR和死亡率之间存在联系，而其他试验没有。然而，大多数大型试验，包括我们的详细分析，都强调了TAVI患者显著伴随MR的预后相关性。据我们所知，这是第一次对伴有显著MR的TAVI患者进行分析，描述了不同MR病因的长期结果，包括尚未被认识的aFMR实体。

在一些研究中，PMR的存在与TAVI后死亡率的增加有关，这可能是因为这些患者由于二尖瓣结构的持续改变，血流动力学获益较低。Vollenbroich等人认为，上述研究中报道的结果的异质性可能是由于忽视了MR病因的分化。因此，我们的目标是通过分析TAVI患者的大队列并进行精确的研究来解决这一知识缺口以及MR病因的综合特征，包括尚未被充分认识的aFMR实体。

虽然TAVI有效，并与所有组的症状和MR严重程度改善相关，但这些效果在PMR患者中明显不明显。此外，在aFMR或vFMR患者中，更严重的MR与显著增加的死亡率无关，而PMR患者在基线MR≥3+时显示出更高的死亡率。

血流动力学方面MR严重程度评估对于AS患者是具有挑战性的，因为左室压力会加重反流容量超负荷重要的是，TAVI对左室血流动力学有积极影响，并已被证明可诱导反向重构。

因此，似乎可以直观地看出，TAVI之后的后负荷减少可以降低MR的严重性。相反，尽管后负荷减少，PMR患者二尖瓣的结构改变对这些患者的MR改善和预后有负面影响。本论文得到以下观察的支持:(i) PMR患者在TAVI后表现出更高的MR持续性，(ii)经多变量logistic回归分析调整后，PMR仍然是MR持续性的预测因子。因此，双瓣膜干预对这些患者可能是有益的，因为TAVI后很可能不期望有足够的MR减少。

房性MR

除了PMR患者的预后受损外，我们能够首次证明TAVI后aFMR患者的预后。aFMR的精确特征具有挑战性，因此，在本研究中，当患者表现出保留的左室射血分数、正常的左室体表面积指数、没有任何区域壁运动异常(卡彭迪埃I型单叶运动)时，我们认为患者存在aFMR。左心房扩张，无小叶钙化。然而，aFMR的标准化定义仍然缺乏。尽管事实是，左心房扩大引起的二尖瓣环扩张是aFMR患者的主要病理生理学基础，但最近的文献并未将环扩张纳入aFMR22的4柱定义中。这可以解释为AP直径的测量，特别是在环形钙化的情况下，很容易出现错误的测量。这也解释了本研究中aFMR患者二尖瓣环边缘扩张的情况。aFMR通常发生在心房纤颤和/或HFpEF伴有LA严重扩张和LA压力升高的情况下，这对FMR28的病理生理学有显著贡献。在FMR患者中，由于持续的左室功能，后负荷的减少和随之而来的左室压力的降低会降低反流容量，尤其是在aFMR患者中。然而，由于aFMR患者的一般资料缺乏，治疗管理，特别是TAVI后的结果仍不清楚。这是第一个在TAVI背景下精确描述aFMR亚实体的研究。

心房和心室功能Mr的比较

我们能够证明，与vFMR患者相比，aFMR患者表现出相似的，在某种程度上，甚至更好的程序和长期结果。此外，我们证明aFMR的存在与TAVI后MR持续存在的风险较低相关。因此，左室压的降低似乎对两种病因亚组的功能性MR都有好处，但这种好处在aFMR患者中似乎更为明显。因此，在功能性MR患者中，目前美国和欧洲指南建议的“观察等待”策略似乎更可取，尤其是aFMR患者，因为MR的严重程度和症状有很高的改善潜力。此外，尽管vFMR和aFMR具有相互的功能病因，但它们之间的区别似乎对MR的改善率具有一定的重要性。在vFMR患者中，心室通气作用可能不那么重要，因为这些患者还主要患有缺血性心肌病较高的左室功能损害率，表现为较低的跨瓣膜梯度。这些特征都与主动脉瓣置换术后的不良预后有关。

然而，未经治疗的心房颤动或进行性高频搏动对aFMR严重程度的长期影响仍不确定。此外，房颤早期抗心律失常治疗可预防aFMR的发生或进展。未来有必要对这些问题进行试验。

局限性

必须承认的几个局限性主要来自研究的回顾性性质。因此，无法就TAVI与最佳药物治疗相比的益处做出假设。此外，约38%的患者的超声心动图随访信息缺失，以及MR严重程度的附加指标缺失，也必须得到承认。此外，心力衰竭药物治疗中未知但预期的差异应被认为是潜在的混杂因素。然而，这仍然是第一个在tavi治疗的大队列患者中精确区分aFMR、vFMR和PMR的研究。

结论

TAVI可有效减轻aFMR、vFMR患者的MR严重程度和症状，但PMR患者的减轻效果不明显。因此，对于严重AS和功能性MR的患者，“观察等待”策略可能更可取，因为MR的严重程度和症状有很大的改善潜力，尤其是aFMR患者。相比之下，PMR的存在与TAVI后更高的死亡率、更高的MR持久性和更少的症状改善相关。在严重AS和PMR的病例中，双瓣膜干预可能是一种选择，因为TAVI后的MR减少很可能是不可能的。

参考文献：Doldi PM, Steffen J, Stolz L, Fischer J, Stocker TJ, Orban M, Theiss H, Rizas K, Sadoni S, Hagl C, Massberg S, Hausleiter J, Braun D, Deseive S. Impact of mitral regurgitation aetiology on the outcomes of transcatheter aortic valve implantation. EuroIntervention. 2023 Apr 12:EIJ-D-22-01062. doi: 10.4244/EIJ-D-22-01062. Epub ahead of print. PMID: 37042426.

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