他汀“靠边站”，“最强”降脂药会是它吗？

近期，默沙东公布旗下口服小分子PCSK9抑制剂MK-0616临床2b期结果显示，相较于安慰剂，MK-0616不同剂量均显著降低高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，降幅在41.2%~60.9%之间；所有剂量组在第2周时几乎达到了完全疗效，且8周治疗期内效果稳定。除此之外，各剂量组受试者耐受性良好。

默沙东副总裁Joerg Koglin博士表示：MK-0616可能成为全球首款口服PCSK9抑制剂，这将改变需要进一步降低LDL-C的高胆固醇血症患者的治疗方式。

以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的CVD位居我国城乡居民死亡原因第 1位。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的主要致病性危险因素，因此是降脂干预首要靶标。《中国血脂管理指南（2023年）》指出他汀类药物是一线药物治疗，PCSK9抑制剂可用于不能耐受他汀类药物患者或联合他汀类药物治疗LDL-C不能达标的高危患者。这意味着PCSK9抑制剂疗效和安全性得到了认可。

01 他汀、PCSK9抑制剂孰优孰劣

尽管他汀类药物仍是降脂治疗的一线药物，但从目前公布数据来看，PCSK9抑制剂药物在疗效及安全性上更胜一筹。

（1）从降脂效果来看，PCSK9抑制剂强于高强度他汀类药物。研究表明，当患者使用他汀类药物治疗后LDL-C仍不达标时，倍增任何一种他汀类药物剂量，LDL-C 仅能进一步降低约6%，但不良反应风险增加。

来源：公开资料，中康产业研究院整理

（2）从安全性来看，PCSK9抑制剂安全性及耐受性更高。国家药监局2023年3月发布的《国家药品不良反应监测年度报告（2022年）》指出，2022年心血管系统用药严重不良反应/事件报告中，阿托伐他汀报告数量位居首位。这提醒使用他汀类药物要注意副作用。他汀类药物副作用包括肝毒性、肌毒性、肾毒性及有新发糖尿病风险。相比之下，PCSK9抑制剂常见不良反应为一过性局部注射部位反应（红肿、瘙痒、疼痛），且程度较轻；对肝肾没有明显不良反应；同时由于降脂作用强大，对心脏有更强保护作用。

02价格限制了PCSK9抑制剂市场规模

目前，全球仅有3款PCSK9抑制剂药物获批上市，分别是安进的依洛尤单抗注射液、赛诺菲与再生元的阿利西尤单抗注射液和诺华的英克西兰（Inclisiran）。

尽管依洛尤单抗注射液与阿利西尤单抗注射液分别于2018、2019年在中国获批上市，但是由于价格昂贵，上市之后无论在医院还是零售市场销量都很平淡。两者2021年通过谈判方式进入国家医保乙类，价格由一千多元每针降至300元左右，降幅超70%。进入医保之后销量得到巨幅增长。这从侧面说明，国内对高效降脂药需求庞大，PCSK9抑制剂降脂疗效高受到市场青睐，若其价格还能下调，销量会显著放大。

依洛尤单抗注射液等级医院销量

依洛尤单抗注射液零售市场销量  

阿利西尤单抗注射液等级医院销量  

阿利西尤单抗注射液零售市场销量  

来源：CHIS数据库

03 国产PCSK9抑制剂将迎来收获期

随着心血管疾病疾病负担不断加重，降脂药物市场广阔，PCSK9抑制剂药物受到全球各药企青睐。目前，本土PCSK9抑制剂仍是0记录，国内各药企争相追逐。

由中康FIC药物数据可得，全球在研PCSK9抑制剂技术类型包括单克隆抗体、小分子、多肽、反义寡核苷酸、mRNA及siRNA等。其中进展最快的是单克隆抗体，且全部是国内药企。信达生物的托莱西单抗已于2022年6月获得CDE上市申请受理，将成为首个国产PCSK9抑制剂；君实生物的昂戈瑞西单抗、恒瑞医药的SHR-1209、康方生物/东瑞制药的伊努西单抗均已进入临床3期。

君实生物2月27日宣布昂戈瑞西单抗的两项3期临床研究达到主要研究终点。国产PCSK9抑制剂药物很快将迎来收获期。

来源：中康FIC数据，中康产业研究院整理

相较于注射剂，口服PCSK9抑制剂提高患者的依从性，更能挑战他汀类药物一线地位，因此很多药企已加入新型口服小分子或反义寡核苷酸PCSK9抑制剂研发赛道。进展最快的包括默沙东的MK 0616、西威埃医药的CVI-LM001、阿斯利康/lonis的AZD8233及诺和诺德的NNC0385-0434等。其中默沙东于近日公布MK 0616临床2期数据，具体见文章开头。         

04结语

目前，尽管各项研究数据均表明PCSK9抑制剂疗效、安全及患者耐受性较好，但可及性远不能满足庞大的患者人群。虽然国内进口上市的两款单抗进入医保后价格已大幅下降，但是相对于他汀类药物几块钱一盒来说，患者消费负担还是很重。PCSK9抑制剂之所以价格高昂，一方面是单克隆抗体药物研发成本高，另一方面是该类品种上市药品极少，物以稀为贵。相信不久的将来国产创新PCSK9抑制剂药物的面世，势必会搅动国内降脂药物市场。国产PCSK9抑制剂药物为抢夺市场份额，以价换量可能是举措之一。

另外，目前已上市PCSK9抑制剂都是注射剂，需要贮藏于2℃-8℃冰箱中，贮藏条件苛刻，不便随身携带，同时注射剂会引起很多患者的排斥心理。因此PCSK9抑制剂若要真正改变降脂药物市场格局，笔者认为研发新型制剂来提高患者依从性是很重要的方向。  

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