肾结石患者肾结石和尿液的微生物组

Lemberger U, Pjevac P, Hausmann B, Berry D, Moser D, Jahrreis V, Özsoy M, Shariat SF, Veser J. The microbiome of kidney stones and urine of patients with nephrolithiasis. Urolithiasis. 2023 Jan 4;51(1):27. doi: 10.1007/s00240-022-01403-5. PMID: 36596939; PMCID: PMC9810570.

肾结石的发病率在世界范围内呈上升趋势。虽然它是一种多因素疾病，但生活方式在其病因学中起着重要作用。另一个重要因素可能是异常的微生物组。在我们的观察性单中心研究中，我们旨在调查肾结石和尿液中细菌的组成，重点关注具有代谢综合征特征的患者。前瞻性地收集了 2020 年至 2021 年间在我们诊所接受内窥镜肾镜取石术的 100 名连续患者的插管尿液和肾结石。通过 16S rRNA 基因扩增子测序分析微生物组组成。在 24% 的分析肾结石中，细菌检测成功。与结石中没有可验证细菌的患者相比，这些患者的住院时间更长（2.9 天对 1.5 天）。具有代谢综合征特征的患者的特点是肾结石定植有经典胃肠道细菌，并显示肠球菌科和肠杆菌科显着富集。没有以脲原体和葡萄球菌科为特征的代谢综合征特征的患者的结石。肾结石中有细菌的患者住院时间更长，这可能是由于更复杂的护理。与代谢正常的患者相比，具有代谢综合征特征的患者表现出明显的结石微生物组。了解细菌在结石形成中的作用可以实现靶向治疗、预防术后并发症和新的治疗策略。没有以脲原体和葡萄球菌科为特征的代谢综合征特征的患者的结石。肾结石中有细菌的患者住院时间更长，这可能是由于更复杂的护理。与代谢正常的患者相比，具有代谢综合征特征的患者表现出明显的结石微生物组。了解细菌在结石形成中的作用可以实现靶向治疗、预防术后并发症和新的治疗策略。没有以脲原体和葡萄球菌科为特征的代谢综合征特征的患者的结石。肾结石中有细菌的患者住院时间更长，这可能是由于更复杂的护理。与代谢正常的患者相比，具有代谢综合征特征的患者表现出明显的结石微生物组。了解细菌在结石形成中的作用可以实现靶向治疗、预防术后并发症和新的治疗策略。

介绍

肾结石是全球日益严重的问题，终生发病率已从 1970 年代的 3% 增加到欧洲的 10%、北美的 14% 和沙特阿拉伯的 20% [1 ]。与此同时，结石复发率增加，近 50% 的结石患者在 5 年内经历了一次额外的结石事件 [ 2 ]。在西方世界，男女现在几乎同样受到影响。然而，结石病 (SD) 的患病率在女性中增加了 22.0%，而在男性中几乎保持不变[ 3、4 ]。

长期以来，钙和草酸盐超过其溶解度的尿液过饱和被认为是结石形成的主要原因 [ 5 ]。最近的研究表明，复发性结石形成者不一定会出现尿液中草酸钙 (CaOx) 或磷酸钙 (CaPhos) 的积累。事实上，复发性结石患者和健康对照者的尿液化学成分没有显着差异，这表明仅化学过饱和不足以解释结石形成 [ 6 ]。

肠道、皮肤和粘膜微生物组的生态失调与不同的疾病有关。泌尿系统生态失调是结石病的驱动因素，还是结石形成促进泌尿道细菌失衡仍有待澄清。

泌尿生殖微生物组

细菌对于泌尿生殖系统的稳态至关重要，微生物组的失衡会导致各种泌尿系统疾病，例如尿路感染、排尿障碍以及肿瘤发生。

多种细菌已被证明与结石形成有关，或者可能有助于预防肾结石 [ 7、8 ]。然而，到目前为止，还没有发现特定的细菌物种是结石形成的唯一原因。因此，我们假设尿液微生物组失衡是肾结石和复发性结石病的主要驱动因素。除了长期抗生素治疗外，体重和新陈代谢失衡也与微生物失调有关 [ 9 ]。因此，我们旨在分析具有和不具有代谢综合征特征的患者的结石和尿液中的微生物组，以进一步研究微生物组与最常见的肾结石合并症之间的联系。

讨论

我们进行了迄今为止规模最大的前瞻性研究，调查肾结石患者的肾结石组成和尿液微生物组。我们的分析得出了几个重要的发现。首先，尽管这些结石在 EAU 指南中被归类为“非感染性结石”，但在磷灰石和磷灰石/CaOx/CaPhos 结石中发现了最高数量的可靠可检测细菌定植 [19 ]]. 其次，我们观察到结石的微生物组在相应患者的尿液样本中得到了很好的反映。因此，对插管尿样的微生物群落组成的分析可能有助于指导定制抗生素的治疗决策，以避免结石移除后的并发症以及抗生素过度治疗。此外，我们的分析显示，结石显示不同微生物的相对丰度增加，这些微生物通常与胃肠道微生物组相关，但也已知是致病的 [ 20 ]。

随着严重肥胖病例的增加，公共卫生的系统性变化增加了巨大的医疗支出，并对患者护理提出了新的挑战。肾结石是众所周知的肥胖合并症，20 多年来，代谢综合征和糖尿病一直被认为是肾结石形成的危险因素 [ 21 ]。长期以来，过度营养和单方面饮食，导致碳酸盐过饱和，主要被认为是根本原因。此外，肥胖者的特征是高胰岛素血症，这与钙的肠道吸收和肾脏排泄增加有关 [ 22]. 然而，除了导致化学过饱和外，营养对肠道微生物组本身也有很大影响，因此也会对泌尿生殖系统微生物种群产生影响 [ 23 ]。与之前的报道一致，我们发现 SD 患者存在明显的生态失调，其特征是尿液和肾结石中典型胃肠道微生物的富集 [ 23 ]。虽然其他人关注 SD 中肠道微生物群的生态失调，但我们也能够在肾结石患者的结石和尿液中证实这一观察结果 [ 24 ]。我们表明，具有代谢综合征特征的患者结石中的细菌组成以胃肠道微生物丰度增加为特征，例如大肠杆菌，志贺氏菌、克雷伯氏菌、肠球菌、变形杆菌和鞘氨醇单胞菌，而没有 FMS 的 SD 患者显示出较高的葡萄球菌和脲原体相对丰度。这支持了 Chen 等人的研究。据描述，在患有 II 型糖尿病和下尿路症状 (LUTS) 的患者中，大肠杆菌–志贺氏菌、克雷伯氏菌、肠球菌和气球菌的丰度增加，但普雷沃氏菌和乳杆菌减少[ 25]. 这些经典的粪便机会致病菌和共生菌的起源不容易解释。不良的饮食习惯和碳水化合物的丰富可能会促进某些细菌的定殖，同时使其他细菌过度生长。

我们无法证明特定细菌属或细菌组合的积累会促进特定类型肾结石的形成。然而，我们发现致病性肠杆菌科细菌在所有结石类型中的发生率都很高，证明除了鸟粪石外，CaOx 和 CaPhos 结石也与这些细菌有关。Barr-Baere 等人。还确定大肠杆菌和肠杆菌科的其他细菌是伴有 CaOx 结石的小儿尿路感染中最普遍的尿路病原体 [ 26 ]。利用 CaOx 肾病小鼠模型，他们显示经尿道接种大肠杆菌后小鼠体内 CaOx 沉积增加与单独的 CaOx 肾病相比。结石形成增强的潜在机制是细菌代谢物对晶体的粘附和 CaOx 晶体聚集的增加 [ 26 ]。

此外，我们催眠了复发性 SD 患者与原发性 SD 患者相比显示出异常的微生物组。因此，原因可能是之前的干预，将细菌从皮肤、生殖器、尿道和膀胱运送到肾盂。此外，抗生素和其他疗法也可以持续改变泌尿生殖道的细菌组成，导致生态失调，从而导致复发性结石形成。令人惊讶的是，与原发性 SD 患者相比，我们无法检测到复发性 SD 患者结石和尿液微生物组的显着差异。然而，每颗结石的读取序列产量最高的五名患者（> 100.000 读数/结石）在研究期间有多次结石移除，结石中的读取数量增加，但尿液中的读取数量没有增加。尤其，

有趣的是，由于不同的术后并发症，肾结石中存在可验证细菌的患者表现出延长的 LOS。同样，Wagenius 等人。证明，与尿液培养阳性的患者相比，结石培养阳性的患者患术后尿脓毒症的风险更大 [ 27 ]。因此，肾脏中存在病原体的证据是感染性并发症的巨大风险。

我们研究的主要局限性是可回收足够微生物生物量的患者数量有限，从而削弱了统计相关性。

我们还想解决泌尿微生物组研究中合适的对照组问题。来自健康个体的导尿管尿液将是揭示与疾病相关的生态失调的最合适对照。由于伦理原因无法获得该队列，因此我们调查了没有既往结石病的志愿者的中段排尿。因此，我们不认为从排尿中获得的数据作为对照，而是作为检测结石病患者特有细菌的基准和参考。

如前所述，我们在健康男性和女性中观察到性别特异性排泄尿液微生物组（p值 0.002，补充图3A），但在 SD 患者的导尿中没有观察到（补充图 3B）[ 28、29 ] . 此外，我们观察到男性和女性的结石微生物组没有差异。这一结果肯定受到尿液收集方法的影响，因为排泄的尿液代表了膀胱、尿道和尿道周围微生物群的组合。因此，根据现有数据，我们无法断定健康尿液与结石病患者尿液之间的性别差异是否是由于生态失调所致。

需要包括整个宏基因组测序在内的其他研究来提高我们对细菌在肾结石疾病中的参与和作用的理解。此外，有必要对患者的排尿和插管尿液、结石和肠道微生物组进行一致的分析，以阐明微生物失调的程度和微生物的相互作用，以防止结石形成、调整抗生素治疗和规避术后并发症。

结论

目前的研究表明，与代谢健康的患者相比，具有代谢综合征特征的患者表现出明显的结石微生物组。他们展示了经典胃肠道细菌的显着富集，例如大肠杆菌、志贺氏菌、克雷伯氏菌、肠球菌科、变形杆菌和鞘氨醇单胞菌。无代谢综合征特征的患者结石以脲原体和葡萄球菌为特征。

一般来说，肾结石中有细菌的患者住院时间更长，这可能是由于更复杂的护理。

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