肾结节病

结节病是一种病因不明的全身性炎症性疾病。发病机制依赖于受遗传和环境因素影响的个体对不明抗原的异常 T 细胞反应。极化巨噬细胞的表达增加以及效应 T 细胞和调节 T 细胞之间的不平衡导致非干酪性肉芽肿的形成，这在受影响的器官中很常见。结节病的主要肾脏异常是肉芽肿性间质性肾炎 (GIN) 和高钙血症相关疾病。临床诊断困难。结果是可变的，从自发缓解到终末期肾病 (ESKD)。早期诊断和及时使用皮质类固醇治疗可以改善预后。高钙血症可能是入球小动脉血管收缩引起的急性肾损伤 (AKI) 的原因。持续性高钙血症的并发症包括肾钙质沉着症和肾结石。在 ESKD 患者中，透析和移植可以提供与在其他原因导致肾衰竭的患者中观察到的结果相当的结果。在文献回顾的基础上，我们概述了结节病的发病机制、肾脏表现及其并发症、处理和预后。

结节病是一种病因不明的全身性炎症性疾病。高达 25-30% 的病例可能出现结节病的肾脏受累。早期诊断和皮质类固醇的及时治疗可以改善预后，但肾结节病很少会导致需要肾脏替代治疗 (RRT) 的肾衰竭。结节病的急性肾损伤 (AKI) 可能由肉芽肿性间质性肾炎 (GIN) 或高钙血症引起。这些疾病在临床上通常是无症状的，如果未被诊断或检测得太晚，可能会导致终末期肾病 (ESKD)。在 ESKD 患者中，透析和肾移植可以提供与在其他原因导致肾衰竭的患者中观察到的结果相当的结果。

结节病是一种病因不明的炎症性全身性疾病，其特征是炎症细胞异常聚集形成肉芽肿。结节病通常发生在 20 到 50 岁之间，女性的患病率比男性高 30% ( 1 )。该病在世界范围内发生，估计患病率为每 100,000 人 10-160 人。然而，世界不同地理区域存在显着差异，非洲裔美国人、加勒比海地区和北方国家的患病率较高 ( 2 – 7). 结节病的诊断很困难，在一些病例中可能未被发现。在没有标准化标准的情况下，美国胸科学会的一个小组建议使用三个主要标准：相容的临床表现、在一个或多个组织样本中发现非坏死性肉芽肿性炎症，以及排除肉芽肿病的其他原因 ( 8 ). 结节病可能影响多个器官。在 >90% 的病例中，肺部是受影响的器官，肺结节病可能是进行性呼吸系统疾病的原因，这仍然是死亡和残疾的主要原因 ( 9 , 10 )。结节病患者的肾脏受累发生率高达 25–43% ( 11 , 12). 据报道，结节病患者会出现多种肾脏疾病，包括肉芽肿性间质性肾炎 (GIN)、几种肾小球肾炎亚型、肾结石和肾钙质沉着症 (13 – 15 ) (表格1). 肾脏受累可能很严重，导致急性和慢性肾衰竭。文献中仅报道病例报告和少数小型回顾性研究，关于肾衰竭患者的治疗和预后的信息很少。尽管如此，及早识别这些疾病对于及早开始治疗和确定预后很重要。在这篇描述性综述中，我们将考虑结节病中急性肾损伤 (AKI) 和慢性肾病 (CKD) 病例的可用数据，需要进行肾脏替代治疗 (RRT)。

表格1结节病患者的主要肾脏疾病报道。

急性透析

结节病可能发生需要透析的严重急性肾功能衰竭。它主要是由于肉芽肿性间质性肾炎、高钙血症和/或高丙种球蛋白血症。许多肾结节病患者受到非干酪性 GIN 的影响，这是一种对皮质类固醇和免疫抑制药物有反应的疾病。临床上，GIN 可能无症状，也可能表现为尿液分析异常，例如镜下血尿、轻度蛋白尿或无菌性白细胞尿，有时伴有高血清肌酐水平和低肾小球滤过率 (GFR)。GIN 也可能很严重并导致 AKI 并需要透析 ( 16 – 23 )。在某些情况下， AKI是结节病的首发表现（24、25). 对12例结节病并发AKI的回顾性研究显示，所有患者均有小管间质性肾炎，6例伴有肉芽肿，2例伴有巨细胞。五名患者 (40%) 因严重肾功能损害需要血液透析。所有患者均接受泼尼松 1 mg/kg/天，肾功能逐渐改善，血清肌酐水平正常化，5 年后 AKI 无肾复发 ( 16 )。

如果不进行肾活检，可能很难鉴别肉芽肿性间质性肾炎或其他疾病引起的 AKI。已有结节病患者因 IgA 肾炎 ( 26 ) 或与抗肾小球基底膜抗体水平升高 ( 27 ) 相关的 AKI 病例的报道。此外，结节病伴 ANCA 阳性新月体性肾小球肾炎的病例也有描述（28). 及时诊断和治疗可能会导致部分或完全康复，但晚期诊断可能会导致不可逆转的肾脏损害。AKI 的另一个原因是高钙血症。它的定义是总血清钙浓度 >10.4 mg/dl (>2.60 mmol/L) 或离子化血清钙 >5.2 mg/dl (>1.30 mmol/L)。根据所研究的人群，大约 2-63% 的结节病患者表现出高钙血症 ( 29 )。血清钙水平升高可能是由于活化的极化巨噬细胞过度产生，表达非常高水平的 25(OH)D-1α-羟化酶，将 25(OH)D 转化为 1,25(OH) 2 D 3 ( 30). 轻度高钙血症 (<11.5 mg/dl) 通常没有症状或可能与特定的胃肠道问题有关。血清钙急剧增加超过 12 毫克/分升（3.00 毫摩尔/升）可能通过不同的机制导致 AKI（i）高钙血症导致细胞内钙过载和钙沉淀引起的肾小管阻塞（31、32），（ii）高钙血症增加肾功能血管阻力并降低 GFR（33），（iii）高钙血症诱导肾脏对加压素的抵抗，导致多尿、脱水和低血容量（34). 严重的高钙血症（>14 至 18 mg/dl）可引起神经肌肉症状、反射减退、脱水、意识模糊和急性肾功能衰竭。心电图显示缩短的 QTc 间期，可能会出现心律失常。急性高钙血症是结节病的罕见事件，但已有数例与高钙血症相关的急性肾衰竭病例报道 ( 35 – 41 )。在少数情况下，高钙血症和急性肾功能衰竭的伴随可能是由腹膜硬化引起的 ( 42 )。高钙血症通常没有症状，如果不进行常规测量，可能仍未被发现。高钙尿症更为常见。它通常与间质性炎症有关，并可能预示着对免疫抑制治疗的良好反应（43). 高钙血症的治疗取决于疾病的严重程度。轻度高钙血症可以用皮质类固醇、噻嗪类利尿剂、羟氯喹或酮康唑来控制。在中间病例（血清钙在 12 和 14 mg/dl 之间），需要皮质类固醇、双膦酸盐或狄诺塞麦。严重的高钙血症是一种危及生命的并发症，需要紧急治疗。更有效和最安全的管理在于透析。如果不能进行透析，则需要输注盐水、降钙素和静脉注射双膦酸盐，以及狄诺塞麦。部分结节病和骨髓瘤患者可能出现 AKI，伴有高丙种球蛋白血症、正常白蛋白血症和高钙血症。在这些情况下，结节病和多发性骨髓瘤之间的鉴别诊断可能很困难（44, 45 ). 骨髓活检显示非干酪性肉芽肿或皮质类固醇给药后高钙血症和肾功能的迅速改善可能导致正确的诊断 ( 46 )。

定期透析

肉芽肿性间质性肾炎在临床上通常是无症状的，但如果未被诊断或检测得太晚，可能会变得复杂并导致终末期肾病 (ESKD)。结节病相关的肾小球疾病，包括局灶性和节段性肾小球硬化 ( 47 )、IgA 肾病 ( 48 ) 和膜性肾病 ( 49 ) 也可能进展为 ESKD。在 2009 年的一项回顾性研究中，法国结节病小组描述了 47 名患有肾结节病的成人，并报告称其中超过 60% 的 GFR <60 ml/min/1.73 m 2，并且两名患者在中位随访后需要血液透析24个月（50). 在该研究中，长期肾功能与肾活检时的初始纤维化评分呈负相关，广泛间质纤维化患者对治疗无反应。Rajakariar 等人也发现了类似的结果。( 51 ) 和 Berliner 等人。( 52 ). 过去，结节病中 CKD 最常见的原因是肾钙质沉着症，这是一种以钙盐沉积在肾实质和肾小管中为特征的疾病，可能会悄无声息地导致 ESKD ( 53 – 56). 最近，对结节病进行了系统的肾脏筛查，包括腹部 X 线、超声和/或计算机断层扫描的仪器诊断，可以检测和管理肾脏中的静息结石和钙沉积，并防止其进展为 ESKD。然而，少数长期无症状高钙血症和高钙尿症患者仍可能发展为肾钙质沉着症，需要进行 RRT ( 57-59 )。在许多情况下，因不明原因需要定期透析的患者会出现无症状或症状轻微的高钙血症，这表明存在潜在的结节病 ( 60 , 61)). 定期血液透析和持续性非卧床腹膜透析均已成功用于尿毒症结节病患者。然而，腹膜透析对腹膜结节病患者可能无效，这是一种可能但不常见的疾病表现 ( 62 – 64 )。定期透析的结节病患者的一个主要问题是高钙血症。在尿毒症患者中，通常存在高磷血症、低钙血症和肾脏从 25(OH) 到活性 1,25(OH) 2 D 3的转化不良。这些异常刺激甲状旁腺激素 (PTH) 的过量产生，导致继发性甲状旁腺功能亢进症和尿毒症性骨营养不良的进行性发展，其特征是纤维性骨炎和高周转率骨病 (65 )。α-Klotho 的表达减少，一种在肾脏中表达的跨膜蛋白，作为成纤维细胞生长因子 23 (FGF-23) 的共同受体 (66)，以及 FGF-23 的相应增加，FGF-23 是一种调节骨激素肾脏中的磷酸盐稳态以及活性维生素 D 和甲状旁腺激素 ( 67 ) 共同导致继发性甲状旁腺功能亢进症 ( 68 ) 和高钙血症 ( 69 )). 大量使用药物治疗，如拟钙剂和抗吸收剂，可以抑制甲状旁腺激素的产生。然而，这些药物，连同炎症、氧化应激和营养不良，也可能过度抑制甲状旁腺激素，最终导致动力不足的骨病，这是目前尿毒症性骨营养不良最主要的形式 (70 )。在动力性骨病中，骨转换减少，这限制了骨骼释放或储存钙的能力，导致正常、低或高钙血症（71). 因此，结节病透析患者的高钙血症可能由许多可能的原因引起，包括基础疾病、自发性继发性甲状旁腺功能亢进症、动力性骨病、碳酸钙、维生素 D 及其衍生物等药物的不当使用，或使用高钙血症。透析液钙浓度 ( 72 – 75 )。还应考虑其他罕见的高钙血症原因，例如制动 ( 76 )、肾上腺功能不全 ( 77、78 )、肺结核 ( 79 )和恶性肿瘤( 80、81 )). 无肾病患者可能发生高钙血症这一事实表明，骨化三醇可能由肾外来源产生 ( 82 , 83)。服用维生素 D3 往往会促进高钙血症的发展。一些肾病学家认为 25-OH 维生素 D 的测量足以评估维生素 D 的缺乏。在结节病中，25-OH 维生素 D 的血清水平通常较低。这一发现可能会鼓励临床医生开具维生素 D 补充剂。然而，这种明显的维生素缺乏症是将 25(OH) 转化为活性 1,25(OH) 2 D 3的 1α-羟化酶过量产生的结果。在这些病例中补充维生素 D 可能会加重高钙血症 ( 84 ,85）。虽然最常用的测量维生素 D 的测试是基于 25-OH 维生素 D，但我们建议在透析患者中测量 1-25(OH)2 维生素 D3 以防止医源性毒性。在一系列 101 例骨化三醇介导的高钙血症病例中，结节病是最常见的病因，涉及 49% 的病例 ( 86 )。无论是什么原因，慢性高钙血症都可能导致血管钙化，这与心血管疾病和死亡率的风险增加有关（87). 确定透析结节病患者高钙血症的原因至关重要。在困难的情况下，骨活检可以提供重要信息。它可能表明或排除纤维性骨炎、骨软化症、恶性肿瘤或慢性感染的存在和严重程度。组织形态学分析可以评估骨和小梁体积、类骨质表面与骨表面体积的比率和纤维体积，从而提供有关高周转骨病或无动力肾病存在的信息。

肾移植

关于结节病患者肾移植结果的信息很少。从理论的角度来看，患有 ESKD 的结节病患者应该被认为是成功进行肾移植的良好候选者。事实上，许多患者是年轻人或中年人，在晚期肾结节病中，皮质类固醇和其他免疫调节治疗可能会减轻疾病活动。单中心报告了良好的结果。部分患者结节病复发 ( 88 , 89 )。然而，很难评估复发的风险，因为随访时间太短 ( 90 – 95 )。已有几例肾移植后发生新发结节病的报道（96、97 ）。_ 2010 年法国的一项多中心研究报告了 18 名接受肾移植的结节病患者。中位随访 42 个月后，患者和死亡审查的移植物存活率为 94.4%，平均 GFR 为 60 ml/min/1.73 m 2。13 个月后，5 名患者 (27.5%) 结节病复发；两名患者发生肾外受累，三名患者 (16.5%) 发生肾脏受累，导致移植物功能受损。当最后一次结节病发作和肾移植之间的时间很短时，复发更频繁（98). 总之，现有数据表明结节病肾移植的存活率和并发症发生率与因其他适应症而接受移植的患者相似。包括皮质类固醇在内的免疫抑制疗法可以控制高钙血症。然而，结节病的肾脏或肾脏外复发很常见，而且关于长期结果的信息很少。由于这些局限性，肾移植可以被认为是结节病合并 ESKD 患者的一种可接受的治疗方法。

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总结和结论

结节病的肾脏受累在临床上通常是无症状的，但如果未被诊断或发现得太晚，则可能会很严重。在这篇描述性综述中，我们报告了文献中关于肾结节病患者 RRT 的主要病例报告和回顾性研究。急性和慢性疾病的结节病可能需要透析，血液透析和腹膜透析均可使用，尽管腹膜结节病可能是该病的临床表现和腹膜透析无效的原因。根据文献资料，肾移植也是尿毒症结节病患者可接受的治疗方法，肾移植的并发症发生率似乎与因其他适应症接受移植的患者相似。

肾功能的系统筛查包括血清肌酐、尿液分析和血清钙水平应该是结节病患者诊断测试的一部分，以发现早期肾脏受累并开始治疗。需要进一步更大规模的研究来证实这些临床结果，并更好地研究肾结节病患者的治疗和预后。

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