【产麻新谭】两种剂量的低分子肝素预防血栓形成对产妇分娩启动和椎管内镇痛的影响: Highlow研究的见解

浙江大学医学院附属妇产科医院

临床上使用低分子量肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）的产妇的围产期管理具有非常大的挑战性，LMWH可能会造成分娩前后的持续出血以及停药后血栓栓塞的风险。围产期椎管内麻醉包括如硬膜外麻醉、蛛网膜下腔麻醉及腰-硬联合麻醉等，最严重的出血性并发症是硬膜外血肿，它可以导致永久性神经损伤。目前，使用抗凝剂（例如LMWH）后，孕产妇围产期硬膜外血肿发病率尚未确定。最新指南建议最后一次注射LMWH和椎管内麻醉之间需有一定的时间间隔，LMWH治疗剂量的间隔时间为24小时，预防剂量的间隔时间为12小时。产科麻醉和围产医学会对中等剂量LMWH的用药时间间隔未提出具体建议。来自阿姆斯特丹大学的研究团队比较了中等剂量和低剂量LMWH对产前产妇分娩方式及麻醉镇痛方式的影响，研究结果发表在Journal of Thrombosis and Haemostasis杂志上。  

1.材料与方法

1.1研究设计

本研究是对Highlow研究的一个单独分析（NCT 01828697，EUDRA-CT 2012-001505-24）。这项研究的基本原理和设计已在其他地方详细描述。总之，Highlow是一项由研究者发起的具有国际化的公开数据序列，该研究比较了中等剂量的LMWH与低剂量的LMWH的有效性和安全性，针对减少静脉血栓栓塞史的女性的妊娠相关复发性静脉血栓栓塞发生率，并对产前和产后血栓提出预防性建议。研究方案已获得阿姆斯特丹大学医学中心机构 （Amsterdam University Medical Centers, University of Amsterdam） 审查委员会（NL40326.018.12）和所有参与中心的当地审查委员会的批准。所有参与者均提供了书面知情同意书。依据《赫尔辛基宣言》的修订原则以及《涉及人类受试者的医学研究法》 （Medical Research Involving Human Subjects Act, WMO） 进行该项目的研究。   研究方案提供了围产期管理的指导。该方案认为女性在首次出现分娩迹象时或计划进行顺产或剖宫产前24小时时停止使用LMWH。根据国际指南，研究方案指出，注射中剂量LMWH时间间隔短于24小时或者低剂量LMWH短于12小时时，不能行椎管内麻醉，但椎管内麻醉的最终决定权由麻醉医师自行决定。 

1.2 研究人群 

研究纳入孕周≥24周的产妇，随机分组并采用意向性分析。排除标准包括拒绝签署知情同意书；随访失败；分娩数据不可用；流产或妊娠24周前死产和终止妊娠。 

1.3 研究变量

对于孕周＜14周的产妇，记录基线数据：年龄，体重，身高，血压，肌酐水平，血栓形成史和孕产史 （如妊娠，胎次，早产史，剖宫产史，或产后出血史）。

分娩一周后，收集以下数据：分娩类型（自然发动；催产素诱导和人工破膜；球囊导管；静脉注射前列腺素或计划剖宫产）；分娩日期时间；分娩时孕周；分娩方式（自然阴道分娩；辅助阴道分娩，包括Ventouse分娩或产钳分娩，产前剖宫产或产时剖宫产；双胎妊娠记录第一个胎儿分娩）；胎儿的出生体重；分娩前最后一次注射LMWH的日期时间；镇痛类型。   研究将非计划分娩定义为自发性分娩和紧急产前剖宫产（如怀疑胎盘早剥，急性胎儿窘迫和重度子痫前期），计划分娩定义为人工催产或计划剖宫产。

1.4统计分析

使用描述性统计对基线特征进行总结。研究对分娩的开始时间、分娩方式和镇痛的使用进行了描述性分析。确定了最后一次注射LMWH与采取椎管内麻醉穿刺及给药之间的时间间隔。两组之间的结果采用危险差和95%CI来进行比较。使用SPSS 26.0对数据进行分析，所有作者都可以获得主要临床试验数据。

2. 结果

2013年4月至2020年10月之间，这项Highlow研究共纳入了1110名女性，纳入的结果见Figure流程图。

中等剂量组和低剂量组的产妇的基本特征未见明显差别，具体结果见Table 1。

3.1 分娩发动及分娩方式

有460例（45%）产妇的分娩是计划外的。509例产妇的分娩是自然发动的，其中有198例（39%）产妇随机分配到中等剂量LMWH，246例（49%）分配到低剂量LMWH，两组的危险差为-9.5%（95%CI，-15.7% to -3.3%）。16例产妇进行了紧急剖宫产。计划内的分娩产妇共有525例，其中67例产妇使用了催产素和人工破膜，117名（12%）女性使用了球囊导管，211名（21%）女性使用了前列腺素，129名（13%）女性行产前剖宫产。中等剂量LMWH组及低剂量LMWH分别有375例（74%）、385例（76%）女性分娩方式为阴道分娩（危险差为-2.1%，95% CI −7.5% to 3.2%）。1018例产妇中有691例（68%）行无辅助阴道分娩，69例（7%）行腹式分娩或产钳取出术。257例（25%）产妇进行了剖宫产。两组的分娩方式无统计学显著差异。具体见Table 2。

3.2产妇镇痛情况

计划外分娩的460例产妇中，中等计量LMWH有205例，低剂量LMWH有255例。有186例（40%）产妇未使用任何镇痛方式，198例（43%）产妇行椎管内镇痛，76例（17%）产妇行其他镇痛方式。中等剂量LMWH组及低剂量LMWH分别有76例（37%）、122例（47%）产妇行椎管内镇痛（危险差为-10.8%，95% CI：-19.8% to -1.7%）。中等剂量LMWH组和低剂量LMWH组中最后一次LMWH注射到分娩的中位时间间隔分别为28（18-39）小时和25（17-33）小时。结果见Table 3。

计划内分娩的525例产妇中，中等剂量LMWH组有286例，低剂量LMWH有239例。102例（19%）产妇行椎管内镇痛，71例产妇行其他镇痛方式。在中等剂量LMWH组及低剂量LMWH分别有195例（68%）、157例（66%）产妇行椎管内镇痛（危险差为 2.5%，95% CI：-5.6% to 10.6%）。在中剂量LMWH组和低剂量LMWH组中，最后一次LMWH注射到分娩的中位时间（IQR）间隔分别为40（28-56）小时和35（27-50）小时。结果见Table 4。

3.3 不同地区差异

各国的分娩开始时间、分娩方式和镇痛方式的使用情况见Table 5。

4. 讨论

在这项研究中，几乎有一半使用LMWH进行血栓预防的产妇是计划内分娩的，其中中等剂量组的产妇明显少于低剂量组。计划外分娩的产妇中，中等剂量组的产妇较少进行椎管内操作，并且与低剂量组相比，根据最后一次注射LMWH所需的时间间隔，中等剂量组适合椎管内操作的产妇更少。在引产或计划剖宫产的产妇中，两组之间行椎管内操作无统计学差异，但中等剂量组的产妇数明显低于低剂量组。该研究结果非常重要，有助于对怀孕期间使用LMWH的产妇提供围产期管理的参考。 

最后一次注射LMWH到分娩的中位时间间隔，自然发动分娩的时间为26（18-40）小时，人工引产的时间为48（35-73）小时。89%的顺产产妇符合椎管内麻醉所规定的时间间隔（距最后一次注射LMWH的时间间隔为12小时），但实际接受该麻醉方式的产妇只有42%。所有人工引产产妇均可行椎管内麻醉，但只有79%的产妇接受了椎管内麻醉。在一项法国的研究中，使用低剂量LMWH的产妇接受椎管内麻醉的比例更高：计划外分娩的产妇接受椎管内麻醉比例为88%，而计划内分娩的产妇接受椎管内麻醉比例为96%。另一项研究报道接受椎管内麻醉比例为84%。来自法国的两项观察性研究结果显示，49例使用中等剂量LMWH的产妇中，有88%的产妇接受了椎管内麻醉。另一份研究报告表明，使用治疗剂量低分子肝素组（n=35）的椎管内麻醉比例比使用预防剂量低分子肝素的产妇（n=85）低（71% vs 83%，p = 0.02）。在本研究中，计划内分娩并且能行椎管内麻醉的产妇比例低于上述研究，可能的原因为该研究在意向性分析人群中进行，并且违反了实验方案，其中包括注射LMWH的连续性、围产期低分子肝素剂量的改变以及椎管内操作的应用。

ASH指南建议不要在产前使用中等剂量的低分子肝素，因为会造成椎管内操作的比例降低，该研究的结果也证实了这一点。对于使用LMWH的产妇的围产期管理还需要考虑其他因素，比如LMWH剂量的有效性及安全性、没有血栓预防的持续时间，这可能影响到血栓栓塞的风险增加。Highlow研究中关于中等剂量和低剂量LMWH的疗效和安全性的主要结果最近已经公布，结果与低剂量LMWH相比，中等剂量LMWH预防产前静脉血栓栓塞的发生率并没有统计学意义。   本研究的优势包括纳入使用中等剂量LMWH的产妇群体。此外，该研究是一项国际多中心前瞻性试验，LMWH的剂量是通过随机分配的。然而，有些问题仍然值得进一步探讨。第一，研究没有对特定的围产期措施进行随机化处理，因此该研究的数据仅代表了临床实践数据；第二，镇痛方式的选择方式仅归类为3个类别：“无”，“椎管内麻醉”，“其他”。 “其他”类别中的差异性是最大的。同时，研究没有记录产妇自身对镇痛方式的偏好信息；最后研究根据最后一次注射LMWH与给予LMWH的时间间隔计算了产妇是否符合椎管内麻醉的，由于椎管内麻醉评估可能在分娩的早期就开始了，这可能会高估了符合条件的产妇的比例。

总之，该研究的结果表明，在自然发动分娩的产妇中，根据最后一次LMWH注射所需的时间间隔，大多数产妇可以行椎管内麻醉。然而，与低剂量LMWH的产妇相比，使用中等剂量LMWH的产妇接受椎管内麻醉比例则更少。

邵容格 编译 陈新忠 审校

参考文献：Bistervels IM, Wiegers HMG, Áinle FN, Bleker SM, Chauleur C, Donnelly J, Jacobsen AF, Rodger MA, DeSancho MT, Verhamme P, Hansen AT, Shmakov RG, Ganzevoort W, Buchmüller A, Middeldorp S; Highlow Investigators. Onset of labor and use of analgesia in women using thromboprophylaxis with 2 doses of low-molecular-weight heparin: insights from the Highlow study. J Thromb Haemost. 2023 Jan;21(1):57-67.     

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。

打赏