爱心评论 | 阿来替尼治疗ALK阳性肺癌患者的心脏毒性

2020年4月至2021年9月，第一个关于阿来替尼心脏毒性的前瞻性研究纳入了53例患者，旨在证明阿来替尼在治疗中是否存在着安全-暴露关系。第26期“爱”心评论特邀河北医科大学第二医院张冀东教授、哈尔滨医科大学附属第二医院张瑶教授、解放军总医院海南医院千年松教授和北京大学第三医院景红梅教授四位专家进行点评。

方法

2020年4月至2021年9月，纳入53例接受阿来替尼治疗的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。治疗开始、6个月和1年在肿瘤心脏门诊接受心脏检查。已接受阿来替尼治疗>6个月的患者进行1次心脏评估。统计心动过缓、水肿和阿来替尼严重毒性（导致剂量调整的2级和3级不良反应）数据。阿来替尼稳态谷浓度用于暴露-毒性分析。  

结果

在所有接受阿来替尼治疗期间进行心脏评估的NSCLC患者中，左心室射血分数保持稳定（34例；平均62%；IQR：58%-64%）。22例患者（42%）出现阿来替尼相关心动过缓（6例症状性心动过缓）。1例患者因严重症状性心动过缓接受起搏器植入。严重毒性与阿来替尼平均谷浓度升高35%显著相关（728比539 ng/mL，SD=83 ng/mL；P=0.015）。

结论  

阿来替尼不引起左心室射血分数下降，但心动过缓比以往报道更多，部分出现严重症状性心动过缓，具有严重毒性患者的暴露量通常高于治疗阈值。

文献来源: JACC CardioOncol. 2023, 5(1): 102-113

文献翻译：哈尔滨医科大学附属第一医院 闵若鑫 李俭强

心血管专家观点

ALK异位发生在3-7%的转移性NSCLC患者中，阿来替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，是目前该病的一线治疗药物。尽管大多数患者对阿来替尼耐受性良好，但仍有必要了解该药物长期应用的心脏毒性。

1.本研究是第一个关于阿来替尼心脏毒性的前瞻性研究，证明了阿来替尼治疗中确实存在着安全-暴露关系。

2.该研究结果显示阿来替尼相关心动过缓比以往报道更常见，也是阿来替尼减量的最常见原因，导致许多患者暴露于亚治疗水平。因此，建议接受阿来替尼治疗的患者进行心率监测，明确需减少药物剂量的临床指证，避免不必要的药物减量或中断。  

3.该研究入选患者在接受阿来替尼治疗3个月后才开始超声心动图随访，阿来替尼早期应用对心脏收缩功能的影响尚不明确，且没有评估心脏舒张功能，不排除阿来替尼相关水肿与心脏舒张功能降低有关。

肿瘤专家观点

阿来替尼是第二代ALK抑制剂，III期临床研究ALEX试验表明，接受阿来替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者的5年生存率为63%，中位无进展生存期近3年。尽管阿来替尼对ALK阳性肺癌患者有确定疗效，但治疗过程中心脏毒性值得关注，特别是暴露剂量高于治疗阈值的患者。

1.阿来替尼诱发心动过缓的机制仍不明确，动物模型提示可能是直接抑制窦房结起搏细胞。然而，另一种高选择性ALK抑制剂洛拉替尼似乎不引起心动过缓，因此不排除阿来替尼相关心动过缓源于对其他通路的非靶向抑制作用。  

2.阿来替尼常见副作用是外周水肿（9-17%），这也见于ALK抑制剂克唑替尼，但后者主要通过抑制间充质-上皮转化（MET）增加毛细血管通透性所致。而阿来替尼没有MET抑制作用，故其诱发水肿的机制仍需进一步明确。  

3.由于ALK易位并不常见，相关临床数据有利于接受阿来替尼治疗的患者获得最新和一致的毒性管理，以确保长期用药的安全性。  

专家简介

「肿瘤心脏病学-“爱”心评论」是由中国抗癌协会（CACA）整合肿瘤心脏病学分会（SICO）与三度医学 | 中国肿瘤心脏病网携手开展的专栏。本专栏精选肿瘤心脏病领域国际顶级期刊的最新文献，解读肿瘤心脏病学国内外会议与论坛的最新研究成果。

内容整理：中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会

图文排版：三度医学 Wally

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