【衡道丨笔记】B细胞病变第五版淋巴造血WHO更新（附下期直播预告）

内容摘要

B细胞为主的肿瘤样病变

首次引入肿瘤样病变，包括五个实体；

Castleman病:单中心Castleman病、特发性多中心Castleman病和KSHV/HHV8相关的多中心Castleman病；

lgG4相关淋巴结病:具有可能与 castleman 病重叠的特征；

可以模拟淋巴瘤的淋巴结和/或结外的淋巴组织增生:包括生发中心进行性转化、传染性单核细胞增多症、生殖道淋巴瘤样病变和系统性红斑狼疮等。

小淋巴细胞病变与脾脏B细胞淋巴瘤更新

一些以前归类为B细胞幼淋巴细胞白血病的病例其实为母细胞型套细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病；  

在WHO-HAEM4R中分类为CLL/SLL且具有≥15%幼淋巴细胞的病例现在被分类为CLL的幼淋巴细胞进展型，在WHO-HAEM5中，幼淋巴细胞<15%的病例仍为CLL/SLL；  

B细胞幼淋巴细胞白血病的其余病例现更名为“具有显著核仁的脾B细胞淋巴瘤白血病(SBLPN)”，包括了以前分类为毛细胞白血病变体(HCLV)和非常罕见的具有相似形态特征的脾边缘区淋巴瘤病例；  

需要注意的是，没有脾切除时鉴别这些实体是有困难的。

具有显著核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病 (SBLPN)

由部分脾边缘区B细胞淋巴瘤 (SMZL)、毛细胞白血病变型及CD5阴性的B细胞幼淋巴细胞白血病组成；

主要为老年人发病；

肿瘤细胞有明显的核仁；

毛细胞白血病 (HCL) 阳性标记如CD25、AnnexinA1、TRAP和CD123等在此种肿瘤呈阴性表达；

SBLPN在临床上比HCL更具侵袭性，并且对克拉屈滨单药治疗耐药，对克拉屈滨与利妥昔单抗或苯达莫司汀联合用药可能有效；

脾脏弥漫红髓小B细胞淋巴瘤 (SDRPL) 累及骨髓显示出特征性的窦内生长模式，与SMZL和SBLPN生长模式不同，HCL常为弥漫增生伴有网状纤维增生。  

边缘区B细胞淋巴瘤

MYD88 L265P突变有助于鉴别具有明显浆化的结内与结外边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL、EMZL)以及多发性骨髓瘤，后两者通常缺乏MYD88 L265P突变；

淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)除了MYD88 L265P突变外，还有高达40%的CXCR4突变，通常与MYD88突变同时发生，与BTK抑制剂治疗有关，如果存在这种遗传背景，可能对依布替尼治疗耐药；

皮肤边缘区淋巴瘤(PCMZL)在WHO-HAEM5中被指定为一个单独的实体，因为其独特的临床病理特征；

EMZL、NMZL和PCMZL具有重叠的组织学和免疫表型特征: 肿瘤细胞为成熟小B细胞，通常CD5和CD10呈阴性。浆细胞分化常见，并且可见到反应性的淋巴滤泡；

三者都可见3号和18号染色体三体。NMZL中还可以见到2p和6p的获得，以及1p和6q的缺失。眼附件的EMZL可见6P的获得和6q的缺失。MALT1重排如t(11;18)(q21;q21)，导致BIRC3::MALT1融合，在胃和肺 EMZL 中常见。

套细胞淋巴瘤

非结内MCL (nnMCL)的特点是血液、骨髓和脾脏受累，大多无症状，临床预后与MCL相比较好。  

在生物学上，nnMCL与MCL的不同之处在于：  

1、缺乏SQX11表达，Ki67指数低且经常缺乏CD5表达; 2、涉及IGHV基因片段的不同，nnMCL更偏好IGHV1-8基因，且具有更高的体细胞超突变负荷; 3、遗传改变较少，基因组复杂性低  

大B细胞淋巴瘤

从“弥漫性大B细胞淋巴瘤”到“大B细胞淋巴瘤”承认了弥漫性增长模式要么不明显/不存在，要么不能在某些实体中评估 (例如，纤维蛋白相关的大B细胞淋巴瘤或液体超载相关的大B细胞淋巴瘤)；  

MYC和BCL6重排阳性的大B细胞淋巴瘤代表了更多样化的基因表达谱和突变谱，与DLBCL/HGBL-MYC/BCL2明显不同。因此，这些病例已从双打击中排除，NOS根据其细胞形态学特征现在被归类为DLBCL，NOS或HGBL，NOS；  

原发免疫特许部位的大B细胞淋巴瘤这个新实体结合了先前存在的原发CNSDLBCL与包括玻璃体、视网膜和睾丸的DLBCL，NOS。其原发于免疫特许部位(例如，血-脑、血-视网膜、和血-睾丸屏障) ，共享免疫表型和分子特征，并且其家族还在扩大 (乳腺、皮肤等)；  

虽然形态学和免疫表型特征相似，但发生在纵隔或者纵隔外，灰区大B细胞淋巴瘤基因表达谱和DNA改变不同，因此发生在纵隔外的最好归类为DLBCL，NOS。

液体超负荷相关的大B细胞淋巴瘤

液体超负荷相关的大B细胞淋巴瘤是一种新实体，不同于原发性渗出性淋巴瘤(PEL)。这个实体在第5版胸部肿瘤WHO中曾简要提及，名称为“PEL样淋巴瘤”或“与HHV8 无关的PEL样淋巴瘤”；

患者通常是成年人，主要是老年人，没有潜在的免疫缺陷，累及体腔，最常见的是胸膜腔；

其经常有导致液体超负荷的潜在疾病，如慢性心力衰竭、肾衰竭、低蛋白质血症、肝硬化等；

肿瘤细胞表现出成熟的B细胞而不是浆母细胞的免疫表型；

KSHV/HHV8为阴性，而13-30%的病例EBV为阳性，和PEL在基因学背景存在本质上的差异；

预后比PEL好。

 Burkitt淋巴瘤 (BL)与EBV

EBV阳性和阴性BL都涉及影响BCR、PI3K、细胞凋亡、SWI/SNF复合物和GPCR信号通路的一些分子改变；

与EBV阴性BL相比，EBV阳性BL有更高水平的体细胞超突变，特别是在靠近转录起始位点的非编码序列；

EBV阴性BL驱动突变较少，显示出转录因子(TCF3)或其抑制剂ID3基因的较低的突变频率。

 KSHV/HHV8感染相关的B淋巴组织增生性病变

WHO-HAEM5 涵盖了KSHV/HHV8感染相关的B淋巴组织增生性病变疾病谱，包括：  

1、KSHV/HHV8 相关多中心 Castleman 病(KSHV/HHV8-MCD)[包含在“以B 细胞为主的肿瘤样病变”类别下] 2、嗜生发中心KSHV/HHV8阳性淋巴组织增生性疾病(KSHV/HHV8-GLPD) 3、原发性渗出性淋巴瘤(PEL)、腔外PEL(EC-PEL) 4、KSHV/HHV8阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(KSHV/HHV8-DLBCL)PEL/EC-PEL

PEL/EC-PEL和KSHV/HHV8-DLBCL特征性的见于HIV患者，但也可见于其他患者免疫缺陷患者。相比之下，germinotropic lvmphoproliferative disorder(KSHV/HHV8-GLPD)更普遍存在于没有明显免疫缺陷的老年患者中，尽管在HIV阳性个体中也有报道。  

免疫缺陷/失调相关淋巴组织增殖性疾病/淋巴瘤

以往的“免疫缺陷”一词，没有捕捉到免疫抑制和免疫失调的程度、深度或表型变异。因此，WHO-HAEM5采用了“免疫缺陷/失调（immunedeficiency

/dysregulation,IDD)”作为首选术语以适应这种不断扩大的疾病谱；

有时有些诊断术语是任意的，例如，携带EBV的DLBCL老年患者应该被诊断为EBV+ DLBCL还是基于IDD的DLBCL (EBV+由于免疫衰老造成)?  

与胚系突变相关的原发性免疫缺陷，被国际免疫学会联盟(International Union of Immunological Societies) 更名为“先天性免疫异常(“inborn errors ofimmunity”，IEI)，WHO-HAEM5采纳了这个术语。

霍奇金淋巴瘤

Hodgkin and Reed-Sternberg (HRS)细胞特征性地表现为有缺陷的B细胞程序；  

CHL仍包括结节硬化型(NSCHL)、混合细胞型(MCCHL)、淋巴细胞丰富型(LRCHL)和淋巴细胞消减型(LDCHL)亚型。由于现代治疗方案，这些亚型已经失去了大部分它们的预后相关性。不过还是有可取之处，因为特定的亚型与不同的临床和潜在的生物学特征相关；  

最近的研究识别了范围不断扩大的诊断陷阱、灰区和类似肿瘤，其中包括淋巴结滤泡辅助T细胞淋巴瘤、IDD相关的淋巴组织增生性疾病这些可能含有EBV阳性HRS样细胞的肿瘤；  

因此，诊断有IDD背景的CHL，或者结外CHL样的淋巴组织增生要非常慎重。

浆细胞瘤及副蛋白引起的疾病

冷凝集素病(cold agglutinin disease，CAD) 是一种自身免疫性溶血，由单克隆冷凝集素介导并由潜在的单克隆B淋巴细胞增殖引起，但不满足B细胞淋巴瘤的标准；  

这种罕见病的年发病率估计为每百万人1-1.8人;其发病率在较冷的国家高出四倍。  

具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病 (monoclonal gammopathy of renasignificance，MGRS) 存在浆细胞或B细胞增殖，但不符合公认的恶性肿瘤诊断标准，其分泌单克隆免疫球蛋白或免疫球蛋白片段导致肾损伤。约1.5%的MGUS患者有MGRS；  

TEMPI syndrome(telangiectasias,elevated erythropoietin and erythrocytosismonoclonal gammopathy, perinephric fluid collection, and intrapulmonarshunting，TEMPI 综合征):曾为WHO-HAEM4R 中的一个临时实体，以毛细血管扩张、促红细胞生成素升高、红细胞增多症、单克隆丙种球蛋白病、肾周积液和肺内分流为特征；  

TEMPI综合征的诊断主要依靠临床和影像学。骨髓活检大多数情况下没有明显改变；少数病例显示红系增生和少量轻链限制性浆细胞；  

AESOP syndrome (Adenopathyand an extensive skin patch overlying a plasmacytoma，AESOP综合征):包括经典变型和硬皮病变型，特征为淋巴结肿大、广泛皮肤浆细胞瘤浸润（一般在骨病变覆盖的区域)、皮肤血管增生、淋巴结可以有Castleman病样改变。其是一种副肿瘤综合征，因潜在的浆细胞瘤肿瘤细胞会释放VEGF；  

40%的AESOP综合征患者有POEMS综合征，其余患者不治疗的话会逐渐发展成POEMS综合征。

设计：鹏飞

编辑：小约翰

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