15项肝癌III期研究的网状META分析，涵盖所有肝癌全身治疗选择

现有的肝细胞癌全身治疗方案

肝细胞癌（HCC）作为最常见的原发性肝癌，已成为全球死亡人数第三的癌症。随着越来越多的新药出现，晚期HCC患者的全身治疗手段逐渐增多。

在这些新药当中，有4种多靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI），即一线仑伐替尼和一线多纳非尼，二线瑞格非尼和二线卡博替尼，以及1种抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）抗体用于二线高甲胎蛋白（AFP）雷莫西尤单抗，均使生存率提高。

随着阿替利珠单抗+贝伐珠单抗开创了联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的时代，从而建立了全新的一线护理标准。

在IMbrave150试验之后，又出现了三种ICI联合一线方案。在ORIENT-32研究中，抗程序性细胞死亡1（PD-1）信迪利单抗+抗VEGF贝伐珠单抗组合已被证实是一种有效的治疗选择。在HIMALAYA试验中，PD-L1度伐利尤单抗和细胞毒性T细胞淋巴细胞抗原4（CTLA-4）tremelimumab的双ICI组合被证明可以延长总生存期（OS）。最后，最近评估PD-1/PD-L1+TKI组合的研究显示了可变的结果。抗PD-1卡瑞利珠单抗和阿帕替尼（一种抗VEGFR2 TKI）的组合达到了其主要疗效终点。

然而遗憾的是，阿替利珠单抗+卡博替尼（COSMIC-312试验）和帕博利珠单抗+仑伐替尼（LEAP-002试验）的组合没有达到其OS终点。尽管阿替利珠单抗+卡博替尼延长了无进展生存期（PFS），而帕博利珠单抗+仑伐替尼显示出一些活性。

不同治疗方案的交叉对比

鉴于有大量的治疗选择和缺乏头对头比较，选择最佳的一线治疗并非易事。而最近一篇研究对III期试验进行了网状META分析，以比较肝细胞癌的一线全身治疗在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率、疾病控制率和不良事件发生率（AEs）。并对肝细胞癌病因（HBV、HCV和非病毒）以及是否存在肝外播散（EHS）和大血管浸润（MVI）对OS进行了亚组分析。

研究纳入了15项III期试验进行分析：

1.SHARP-索拉非尼对比安慰剂；

2.Asia Pacific-索拉非尼对比安慰剂；

3.Cheng 2013-舒尼替尼对比索拉非尼；

4.Johnson 2013-brivanib对比索拉非尼；

5.Cainap 2015-linifanib对比索拉非尼；

6.REFLECT-仑伐替尼对比索拉非尼；

7.CheckMate 459-纳武利尤单抗对比索拉非尼；

8.IMbrave 150-阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比索拉非尼；

9.ORIENT-32-信迪利单抗+IBI305对比索拉非尼；

10.HIMALAYA-度伐利尤单抗+tremelimumab对比索拉非尼；

11.COSMIC-312-阿替利珠单抗+卡博替尼对比索拉非尼；

12.Qin 2021-多纳非尼对比索拉非尼；

13.Qin 2022-卡瑞利珠单抗+阿帕替尼对比索拉非尼；

14.LEAP-002-帕博利珠单抗+仑伐替尼对比索拉非尼；

15.RATINALE-301-仑伐替尼+替雷利珠单抗对比索拉非尼。

共计10820名患者被纳入分析，其中10444人接受积极治疗，376人接受安慰剂治疗。SHARP和Asia Pacific试验除外，索拉非尼是所有研究的对照组。

对多纳非尼、仑伐替尼、brivanib和替雷利珠单抗进行了针对索拉非尼的非劣效性测试，对linifanib进行了优效性和非劣效率测试；此外其他研究都是为了检测实验臂相对于对照的优越性。

纳入标准在各试验之间似乎一致，Johnson 2013、REFLECT、ORIENT-32、HIMALAYA、LEAP-002和RATIONALE-301试验排除了Vp4时门静脉肿瘤浸润的患者。根据Child-Pugh分类，所有患者都需要保留肝功能。基线特征的主要差异是中位年龄、病因和MVI患者的百分比。Asia Pacific、ORIENT-32、Qin2021和Qin2022试验的中位年龄较低。病毒性肝癌在ORIENT-32、Qin2021和Qin2022试验中最高，反映出亚洲HBV感染的高发病率。并且在这些试验中，MVI的发生率较低，不包括主要门静脉肿瘤浸润的患者。

OS和PFS在降低OS事件风险方面

以索拉非尼作为参考时，ICI +抗VEGF药物治疗被证实可最大程度地降低死亡风险：

信迪利单抗+IBI305的死亡风险降低了43%（风险比[HR] 0.57;95%CI 0.43–0.75）；

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的死亡风险降低了38%（HR 0.62;95% CI 0.49–0.79）；

其次是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗（HR 0.66;95% CI 0.52–0.84）。

帕博利珠单抗+仑伐替尼HR为0.77（95%CI 0.62-0.97）

度伐利尤单抗+tremelimumab HR为0.78（95%CI 0.66-0.93）。

ICI单药治疗与索拉非尼相比同样降低死亡风险，即使未达到优效性的统计学意义。

即纳武利尤单抗HR为0.85（95%CI 0.71-1.01）；

和替雷利珠单抗HR为0.85（95%CI 0.71-1.02）。

在降低PFS事件风险方面

卡瑞珠单抗+阿帕替尼HR为0.52（95%CI 0.41-0.65）；

帕博利珠单抗+仑伐替尼HR为0.52（95%CI 0.35-0.77），表现最好。

仑伐替尼HR为0.63（95%CI 0.44-0.90）

阿替利珠单抗+卡博替尼联合HR为0.63（95%CI 0.44-0.91），二者相同。

ICI单药治疗和抗PD-L1 +抗CTLA-4的组合与进展或死亡风险的显著降低无关。

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与其他治疗：

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的疗效被证实与卡瑞珠单抗+阿帕替尼的疗效重叠（HR 1.06;95%CI 0.75–1.51），并且与信迪利单抗 + IBI305相似（HR 1.16;95% CI 0.80–1.68）;

与所有TKI单药治疗相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在降低死亡风险方面具有统计学优势;与ICI单药治疗和其他组合相比，死亡风险的降低未达到统计学意义。

在PFS方面，与安慰剂，舒尼替尼，替雷利珠单抗，多纳非尼，brivanib，索拉非尼和纳武利尤单抗相比，阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗与PFS事件风险的显著降低有关。

反应率

除SHARP、Asia Pacific和Cheng 2013试验（RECIST）和Johnson 2013试验（mRECIST）外，所有试验均根据RECIST 1.1评估反应率。

ORR

与索拉非尼相比，所有联合疗法都与实现ORR（部分缓解或完全缓解）的可能性显著增加有关。信迪利单抗+ IBI305，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，帕博利珠单抗+仑伐替尼报告的放射反应率最高。

DCR

与索拉非尼相比，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和帕博利珠单抗+仑伐替尼增加的DCR（部分缓解或完全缓解或疾病稳定）概率最大。在单药治疗中，只有仑伐替尼与DCR概率的显著改善相关。

安全性≥3级不良事件

与索拉非尼相比，ICI单药治疗，纳武利尤单抗和替雷利珠单抗与≥3级不良事件风险显著降低相关，RR分别为0.45（95%CI 0.36–0.46）和RR为0.74（95%CI 0.65–0.84）；

在联合治疗中，度伐利尤单抗+ tremelimumab和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗发生≥3级AE的风险最低。而卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的风险最高，似乎与索拉非尼相似。

与索拉非尼相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼，阿替利珠单抗+卡博替尼，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼可显著增加≥3级AE的风险。

所有等级不良事件

考虑所有等级的不良事件时，ICI单药治疗，纳武利尤单抗和替雷利珠单抗再次报告不良事件的风险显著降低，RR分别为0.76（95%CI 0.71-0.81）和0.96（95%CI 0.94-0.98）。

不同病因的亚组分析

HBV：与索拉非尼相比，所有联合治疗均显著降低了HBV亚组的死亡风险。其中阿替利珠单抗+卡博替尼与死亡风险降低幅度最大相关（HR 0.46;95% CI 0.29–0.73）。

HCV：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合用药是唯一报告HCV患者死亡风险显著降低的药物（HR 0.43;95% CI 0.22–0.86）。

非病毒性：与索拉非尼相比，度伐利尤单抗+tremelimumab是唯一一种显示可显著降低非病毒患者死亡风险的联合用药（HR 0.74;95% CI 0.57–0.96）。

在EHS和MVI患者中，整个人群报告的疗效数据相似。

总结

该研究是目前关于晚期肝癌全身治疗的最大网状META分析，探索了迄今为止在晚期HCC一线治疗中研究的各种全身治疗方案。

治疗方案的系统排名显示，OS估计值有明显的梯度：比起TKI单一疗法，含VEGF的免疫疗法组合更有OS优势。此外，与索拉非尼相比，唯一不涉及使用VEGF并实现OS改善的治疗策略是度伐利尤单抗+tremelimumab组合的单次免疫启动配合双重免疫刺激。该组合最近已获得FDA批准，并成为NCCN指南中推荐的一线首选治疗药物，该组合毒性特征不同于含VEGF的免疫组合，这将是临床治疗选择的关键。

由于联合治疗方案在OS优势方面没有明显差异，因此治疗相关毒性考量愈发重要。与ICI + 抗VEGF相比，ICI + TKI联合用药与更高的临床显著毒性风险相关，其中阿替利珠单抗+ 卡博替尼，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，帕博利珠单抗+仑伐替尼是≥3级AE发生率最高的方案。

在评估一线治疗每种全身治疗方案的优点时，需要考虑TKI与ICI联合使用的附加毒性特征。由于临床失代偿的风险，较高的严重不良事件发生率可能会影响接受二线治疗的可能性，从而导致PFS和OS之间的明显不匹配。

最后，由于网状META分析其自身的交叉试验比较性质，因此这项研究无法替代1级前瞻性证据。但仍为一线治疗方案在晚期HCC中的作用提供了原创和最新的视角，使其成为一个有用的，基于证据的指导来源，以帮助临床医生确定晚期HCC的治疗决策。

参考文献

Fulgenzi CAM, Scheiner B, Korolewicz J, et al. Efficacy and safety of frontline systemic therapy for advanced HCC: A network meta-analysis of landmark phase III trials. JHEP Rep. 2023;5(5):100702. Published 2023 Feb 18.

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