83 岁患者服用 selpercatinib 出现严重肝病，中断后再次使用却又安全

在非小细胞肺癌中，RET 基因融合只占 1%-2%，并且很少与 EGFR、KRAS、ALK 等驱动基因同时出现。长期以来，RET 基因融合患者的治疗方式非常有限，也缺少有效的靶向药物，直到2020年5月，FDA加速批准selpercatinib用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC成年患者。在关于 selpercatinib 的报告中，铂类化疗组（n = 105）的中位年龄 为61 岁（范围：23-81），未治疗组（n = 39）的中位年龄为 61 岁（范围：23–86)，仅包括少数 80 岁的患者。因此，selpercatinib 在老年患者中的疗效和安全性仍不清楚。

近日Respirology Case Reports期刊上分享了一例83岁老年女性因服用selpercatinib 而出现严重肝病的罕见案例。Selpercatinib 是 RET 融合阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗选择，老年患者也是如此。然而，高龄可能是包括肝脏疾病在内的不良事件的危险因素，该案例为老年患者服用selpercatinib 出现肝病治疗提供了参考。

83 岁 RET 融合NSCLC ,selpercatinib一线治疗

患者是一名无吸烟史的 83 岁日本女性，既往有高血压、高脂血症。胸部计算机断层扫描显示右下肺叶肿瘤、纵隔淋巴结肿大和右侧胸腔积液。根据胸腔积液细胞学检查，她被诊断为 IVA 期（临床 T3N2M1a）肺腺癌。未观察到肝转移。没有乙型或丙型肝炎病毒感染病例。

（A）初访时

检测癌症的驱动突变为RET 融合。在日本指南中，推荐将 selpercatinib 作为此类患者的一线治疗药物。患者每天服用 320 mg selpercatinib。此时，她的血谷草转氨酶（AST：正常上限，30 U/L）为23 U/L，谷丙转氨酶（ALT：正常上限，23 U/L）为17 U/L，碱性磷酸酶（ALP：正常上限，113 U/L）为 125 U/L，γ-谷氨酰转肽酶（γ-GTP：正常上限，32 U/L）为 51。ECOG 体能评分为1。

(B)  selpercatinib 给药开始时

服用selpercatinib 29天，AST 和 ALT升高至4 级

第 17 天患者出现发烧、疲劳和厌食等不良反应，于是自行停用了 selpercatinib。第 21 天，尽管肿瘤缩小，但 AST、ALT、ALP 和 γ-GTP 水平分别升高至 73、103、264 和 133 U/L。然而，在第 29 天，AST、ALT、ALP 和 γ-GTP 水平分别增加到 702、639、453 和 328 U/L。此时患者AST 和 ALT水平升高至4 级，疲劳和厌食症恶化到3 级，血肌酐水平升高为1级，血清胆红素水平没有增加，躯干轻度皮疹，还观察到瘙痒。由于患者不良反应严重，而采取紧急住院。腹部超声检查和计算机断层扫描未见器质性异常。除了 selpercatinib 外，没有新药开始使用。因此，患者被诊断出患有 selpercatinib 引起的肝病。

(C) 肝病的表现

因此，selpercatinib 给药被中断。患者服用甘草甜素作为复合剂，使用类固醇（倍他米松 4 mg/天）3 天治疗肝病。AST 和 ALT 水平逐渐下降。其他不良事件和表现状态也有所改善。第45天，患者出院。

天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平随时间（以天为单位）的转变。

肝病控制后，继续服用selpercatinib，未发生显著毒性

在第64天，肝脏疾病改善后，重新服用selpercatinib（160 mg/d）治疗NSCLC。第78天AST 和 ALT 水平再次升高至 2 级，开始用熊去氧胆酸治疗。AST 和 ALT 在不中断 selpercatinib 的情况下得到控制。自此，患者继续使用 selpercatinib，没有出现任何严重的不良事件。在最近一次随访中，即开始 selpercatinib 治疗后 7 个月，没有出现肝脏疾病进展或任何显著毒性。

（D）最近一次随访

案例讨论

接受 selpercatinib 治疗出现任何级别的 AST 和 ALT 升高都是常见的 (26%–30%) 不良事件，然而，4 级却很少见 (1%–2%)。目前对 selpercatinib 引起的肝脏疾病的机制知之甚少，临床加重因素也不清楚。在此案例中，与年龄相关的胆汁淤积可能是 selpercatinib 引起肝脏疾病的危险因素。患者出现类似过敏反应的症状，例如发烧、皮疹和瘙痒也可能与肝病有关。

尽管 AST 和 ALT 水平升高至 4 级，但幸运的是，通过中断 selpercatinib、应用甘草甜素化合物和类固醇治疗，得到了明显改善。虽然剂量减少后再次使用 selpercatinib 进行治疗，但是，还需警惕不良事件的发生，尤其是在治疗的前1-2 个月。根据之前的一份报告，30% 的患者需要减少剂量，2% 的患者因治疗相关的不良事件而停用 selpercatinib。因此对老年患者来说，严重不良事件发生之前，早期中断药物可能是一个不错的选择。

参考文献：

Nakashima K, Mitarai Y, Tanaka S, Nakao M, Okuno T, Okimoto T, Tanabe R, Yanagawa T, Tsubata Y, Isobe T. An 83‐year‐old patient with RET fusion‐positive non‐small cell lung cancer experiencing severe hepatic disorder due to selpercatinib administration. Respirol Case Rep. 2023 Apr 9;11(5):e01136. doi: 10.1002/rcr2.1136. PMCID: PMC10083545.

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