《Circulation Research》｜酮体β-羟丁酸靶向调控线粒体-炎症环路减轻HFpEF

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2021年1月，四川大学华西医院李涛教授团队在国际著名医学期刊《Circulation Research》发表了一篇研究论文，旨在探索HFpEF的病理生理机制以及HFpEF有效干预靶点，证实提升酮体β-OHB水平可调控上述线粒体-炎症环路，改善HFpEF症状。《三度循环》特邀李涛教授深入解读。

图1 论文首页

01 研究背景

心衰是大部分心血管疾病发展的终末阶段， 也是导致全球人口死亡的重要原因之一 。 流行病学数据显示， 超过 50% 的 心衰 患者 为 射血分数 保留心衰（ heart  failure   with preserved ejection fraction, HFpEF ）。 随着人口老龄化进程， HFpEF 将逐步成为未来心衰的主要形式。 然而由于 H F pEF 发病机制不明，尚无有效临床治疗措施 ，是心血管研究和诊疗领域面临的最大的挑战。面对此研究现状 本研究旨在 探索 HFpEF 的病理生理机制以及 HFpEF 有效干预靶点。

02 研究方法

团队通过将HFpEF危险因素整合到动物模型中，联合长期高脂饮食暴露、炎症、衰老三大诱因，即“3-Hit”策略，构建了一种新型HFpEF动物模型。基于动物模型，进行HFpEF病理表型、炎症、线粒体功能、心肌线粒体乙酰化以及能量底物代谢等方面检测。

03 研究结果

研究结果发现，“ 3-Hit” 模型小鼠呈现肥胖、葡萄糖抵抗、心肌肥厚、高血压、心肌纤维化、低运动耐量、心脏舒张功能障碍、 EF 值正常等典型 HFpEF 病理表型 。 （图 2 ）。

图2 “3-Hit”策略构建新型HFpEF小鼠模型

以该模型为基础，团队发现HFpEF小鼠心肌组织，以及HFpEF临床病人血浆中均出现大量NLRP3炎症小体相关炎症因子IL-1β和IL-18。机制学研究显示，该炎症现象是由于适配蛋白ASC转位到线粒体，促进NLRP3炎症小体组装所致，而线粒体蛋白过度乙酰化是调控该过程的核心环节（图3）。

图3 线粒体过度乙酰化促进心肌NLRP3炎症小体组装

文献报道，酮体β-OHB是心衰心肌的替代能量底物，但β-OHB在HFpEF中的作用完全未知。团队利用13C-NMR技术，发现HFpEF小鼠心脏酮体代谢水平下降50%，并伴随酮体代谢关键酶BDH1蛋白表达下降。敲除Sirt3后心脏的酮体代谢和BDH1表达都显著上升，HFpEF症状反而加重，提示促进心脏酮体氧化代谢可能不利于改善HFpEF。为证实该假说，团队首先在细胞水平证明，提升酮体β-OHB水平，可保护心肌细胞线粒体功能，抑制NLRP3炎症小体诱导的纤维化；进一步在动物在体水平证实，以酮酯Ketone ester或SGLT2抑制剂恩格列净Empagliflozin灌胃处理，增加心脏β-OHB水平，可显著抑制HFpEF小鼠心肌的线粒体蛋白乙酰化，抑制NLRP3炎症小体形成和促进线粒体功能，改善HFpEF病理表型（图4）。

图4 HFpEF心肌代偿性减少酮体代谢，提高心肌β-OHB水平可改善HFpEF病理表型

最后，团队通过点突变、13C同位素追踪等技术，揭示酮体β-OHB通过（1）对柠檬酸合酶催化结构域中395位赖氨酸位点进行酮体修饰（Lys-Kbhb修饰），激活柠檬酸合酶活性，促进乙酰辅酶A的代谢；（2）抑制脂肪酸摄入，减少乙酰辅酶A生成，降低线粒体蛋白乙酰化水平，改善线粒体-炎症环路（图5）。

图5 酮体β-OHB通过激活柠檬酸合酶活性，抑制脂肪酸摄取减少线粒体蛋白过度乙酰化

04 研究结论

综上所述，该研究构建了一种全新的HFpEF小鼠模型，高度复制了临床HFpEF患者的病理表型。以此为基础，揭示NLRP3炎症小体和线粒体功能障碍是HFpEF发生发展的重要驱动因素，并证实提升酮体β-OHB水平可调控上述线粒体-炎症环路，改善HFpEF症状（图6）。因此，该研究不仅解析了HFpEF的发病机制，也提出了潜在的干预靶点，具有重要的理论价值和临床意义。

图6 酮体β-羟基丁酸靶向调控线粒体-炎症环路减轻HFpEF

【联合作者】邓艳，谢茂迪，李茜，许学文，欧伟，张亚兵，肖海涛，余海，郑彦忆，梁羽，姜春玲，陈果，杜丹，郑文，王诗盛，龚萌，陈耀辉，田蓉

【单位】四川大学华西医院线粒体与代谢医学研究室，麻醉与危重急救研究室，麻醉手术中心，四川大学华西医院老年医学研究中心，四川大学华西医院转化神经医学中心，四川大学华西医院烧伤与整形外科，四川大学华西医院胸部肿瘤研究室，四川大学华西医院线粒体与代谢医学中心，西雅图华盛顿大学麻醉学和疼痛医学中心。

文章doi号：10.1161/CIRCRESAHA.120.317933

图文排版：三度循环 Wally

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