【神麻人智】严重创伤性脑损伤患者早期血管升压药物的应用策略及预后

背景：严重创伤性脑损伤（severe traumatic brain injury, sTBI）患者早期低血压与死亡率增加和长期不良预后相关。现有的指南建议对于此类患者使用血管升压药物（通常是去甲肾上腺素或去氧肾上腺素）以维持血压。然而，指南中并未限定血管活性药物的种类以至于临床实践各有不同。本研究描述了sTBI患者早期血管升压药物的使用模式，并比较了去甲肾上腺素与去氧肾上腺素这两类药物的使用与sTBI住院后死亡率之间的关系。

方法：本回顾性研究纳入了2009年至2018年被录入Premier Healthcare数据库的美国医院中＞17岁且主要诊断为sTBI并在重症监护室接受治疗的患者，首要暴露指标是入院后2天内血管升压药物的使用种类（去甲肾上腺素Vs去氧肾上腺素）。首要结局指标为住院死亡率，次要结局指标是住院时长与ICU住院时长。本研究对所有放置颅内压（ICP）监测仪的患者进行了亚组分析。回归分析用于评估去氧肾上腺素组和去甲肾上腺素组的患者之间的结果差异，倾向匹配来消除由于非随机分配而导致的选择偏倚。

结果：从2009年到2018年间，66610名sTBI患者中有24718人（37.1%）在住院的前2天内接受了血管升压药物的治疗。其中，60.6%（n=14991）只接受去氧肾上腺素治疗，10.8%（n=2668）只接受去甲肾上腺素治疗，3.5%（n=877）接受其他血管升压药治疗，25.0%（n=6182）接受多种血管升压药治疗。在此期间，sTBI患者所有血管升压药的使用率都增加了。我们可从医院层面解释血管升压药的选择具有中等程度的差异（23.1%）。在倾向匹配分析中，与使用去氧肾上腺素相比，去甲肾上腺素的使用与住院死亡风险增加有关（OR，1.65；CI，1.46-1.86；P<.0001）。

结论：对于sTBI的危重患者，早期使用血管升压药是常见的，使用率也在过去十年中呈上升趋势，升压药物的使用模式与使用种类在各个医院是存在差异的。在倾向性匹配分析中我们发现，与使用去氧肾上腺素组相比，使用去甲肾上腺素与住院死亡风险增加有关。考虑到血管升压药物使用以及个体疗效差异较大，笔者建议需进行随机对照实验，以更好分析sTBI患者血管升压药物的选择。

缩略词语表  

AIS =简明损伤准则量表; CBF =脑血流; CI =置信区间; CPP =脑灌注压; GEM=一般等价映射; HR =危险比; ICC=内部相关性; ICDPIC-R =国际疾病分类程序损伤分类和R统计软件;   ICP=颅内压; ICU =重症监护病房; IRB=伦理审查委员会; ISS =损伤严重程度评分; IV=静脉注射; LOS =住院时间; MAP=平均动脉压; OR =优势比; SBP=收缩压; SD =标准差; SE=标准误; SMD =标准化均值差；sTBI =严重创伤性脑损伤; STROBE=加强对流行病学观察性研究的报道; TBI =创伤性脑损伤  

1.研究背景  

在美国和全球范围内，创伤性脑损伤（TBI）是致死和致残的主要原因。美国每年有252000多人因脑外伤住院，56600人死亡，治疗头部损伤的危重患者对医疗机构来说是一个重大挑战。近年来，人们对严重脑外伤（sTBI）的全身影响有了更多的了解，从而制定了多器官系统管理策略，旨在减少原发性脑损伤之外的继发性脑损伤。特别是，TBI后维持血压可以为受损的大脑提供足够的脑灌注压力（CPP）。不幸的是，据估计约20 % ~ 66 %的中重度颅脑损伤患者在TBI后至少发生过一次低血压。TBI后早期低血压可引发脑缺血，损害脑血流动力学，并与死亡率增加和临床预后恶化相关。因此，血压管理和使用血管升压药避免低血压是临床TBI治疗的重要组成部分。

目前的TBI患者护理指南支持对于50至69岁的患者，维持其收缩压（SBP）>100 mmHg，对于15至49岁或>70岁的患者，维持其收缩压>110 mm Hg，但未包括选择血管升压药的具体建议。经静脉（IV）使用的血管升压药（通常是去氧肾上腺素或去甲肾上腺素）被用于增加sTBI患者的SBP和CPP，但这两种药物对脑血流动力学的全面影响尚不清楚。既往分析TBI后血管升压药物使用模式和疗效的研究结果存在差异且样本量较小。为了填补这一空白，我们进行了一项大型多中心的临床研究：（1）描述美国急性sTBI患者的早期血管升压药使用模式，（2）研究去甲肾上腺素与去氧肾上腺素的使用与sTBI后住院结局之间的关系。

2.方法  

2.1.数据库与研究设计  

本研究对2008年至2018年间被录入Premier Healthcare数据库的成年患者进行了回顾性队列分析。Premier是一个大型的、以美国医院为基础的、高服务水平、全付费的数据库，其中包含来自1041个地理位置不同的非营利、非政府和社区的住院患者出院信息，以及来自农村和城市地区的教学医院和卫生系统。主要数据包括标准的出院管理文件，以及美国所有地理区域医院的带日期戳的诊断、药房和实验室费用。鉴于Premier Healthcare数据库完全不确定的性质，该研究免除了杜克大学机构审查委员会(IRB)的审查。  

2.2.研究人群  

本研究对诊断代码为ICD-9和ICD-10以及头/颈部简明损伤准则量表（AIS）评分值为3（比较严重）、4（严重）和5（危重）且初次诊断为sTBI的成年（>17岁）患者进行了筛查。本研究囊括了那些急诊、紧急或创伤入院的患者，以及在入院首日有重症监护室（ICU）收费代码的患者。AIS评分和损伤严重程度评分（ISS）是根据国际疾病分类程序损伤分类和R统计软件（ICDPIC-R）和通用等效映射（GEM）方法计算的，最终生成按身体区域分层的AIS评分。入院前2天内的血管升压药（去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、去氨加压素、肾上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺）的使用以医院收费代码进行识别。Premier数据库中的这些医院收费代码是日级收费，而不是电子健康档案里的小时级收费。我们选择检索患者早期血管升压药的使用情况（入院后的前2天内），以增加血管升压药是治疗损伤性低血压的可能，而不是用于治疗后续的并发症（如感染性休克或肺栓塞）等，以及在大脑对继发性损伤的最敏感时期。

2.3.暴露、结果和协变量  

为了明确急性sTBI后早期血管升压药的使用情况，主要暴露因素包括人口统计学、临床特征、设施特征和时间（日历年）。主要结果是早期血管升压药的使用，分类为：无、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素和其他（升压素、肾上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺）。为了检验早期混合血管升压药治疗方案，我们将早期接受>1种血管升压药的患者划分为多种血管升压药组。

为了确定去甲肾上腺素的使用（与去氧肾上腺素相比）与医院结局之间的关系，主要暴露是在住院的前2天内选择的血管升压药（去氧肾上腺素Vs去甲肾上腺素）。我们决定只将去甲肾上腺素和去氧肾上腺素作为主要暴露，这一举措得到了研究团队和课题专家的支持，因为这两种血管升压药被认为是当前临床实践中TBI后低血压的主要治疗药物。主要转归是住院死亡率，次要结局包括住院时间（LOS）和ICU 住院时间。我们对所有放置颅内压（ICP）监测仪的患者进行了事后特设亚组分析。

在研究模型中，检验的协变量包括患者人口统计学和临床特征（年龄、性别、种族、民族和保险状况）的数据，以及医疗合并症（29种基于Elixhauser方案的合并症）、入院2天内的联合治疗（中心静脉置管、甘露醇、高渗盐水、氨甲环酸和ICP监测）的数据，ISS评分和医院特征（床位大小、教学状况和农村地区）的数据。最终的模型协变量是根据文献综述、作者团队的主题专业知识和有向无环图的创建来选择的。

3.统计分析  

描述性的统计用于人口统计学、临床特征、医院特征、血管升压药物随时间推移而改变的使用模式。分类变量以数字（百分比）表示连续变量表现为均数±和标准偏差的形式。对于我们的第一个研究目标，使用混合效应逻辑回归模型来确定血管升压药（苯肾上腺素与去甲肾上腺素）使用的预测因素，包括上述作为固定效应的协变量。在各个医院设置随机截距，以建立医院层次血管升压药物选择的变异模型。通过计算组内相关性（ICC），以检查在医院层面（随机效应）、高于和超过患者层面因素（固定效应）来解释的血管升压药选择的变异量。对于我们的第二个研究目标，使用倾向分值匹配法分析血管活性药物选择与医院结果的相关性。在住院前2天内接受去氧肾上腺素和去甲肾上腺素治疗的患者中，我们使用逻辑回归模型构建了治疗倾向性评分(选择苯肾上腺素与去甲肾上腺素)，并根据以下协变量进行了调整：年龄、性别、种族、民族、保险状况、Elixhauser合并症、入院2天内的联合治疗(中心静脉置管、甘露醇、高渗盐水、氨甲环酸、ICP监测)、ISS和医院特征(床位规模、教学状况和农村区位)。然后，暴露于苯肾上腺素的患者与暴露于去甲肾上腺素的患者使用greedy倾向评分技术(以1 : 1的方式)进行匹配，无需替换，卡尺宽度为0.10。匹配后使用标准化均数差( SMD)检验协变量的平衡性，取值在> 0.1或< - 0.1的即为显著不平衡。目测倾向评分重叠。最后，在完全匹配的队列中，以及在将人群限制为接受ICP监测的患者的亚组分析中，使用具有稳健标准误( SEs )的二元结果的单变量逻辑回归模型以及医院出院和ICU出院(以死亡作为截尾观察处理)的Cox比例风险模型来确定血管升压药使用与临床结果之间的相关性。我们选择了病因特异性Cox模型，而不是FineGray或亚分布风险模型，因为我们对治疗和LOS之间的直接关联感兴趣，因为它比较了所有存活到既定时间点的患者出院风险。我们通过将队列限制在住院至少2天的幸存者，对主要和次要结果进行了敏感性分析，以证明由于潜在的永久时间偏差，我们的风险估计在有限的情况下是稳定的。所有分析均采用SAS 9.4版 ( SAS Institute )进行。

4.结果  

4.1.研究人群的人口学和临床特征  

我们纳入了66610名患者（图1）。关于研究人群的完整人口统计学和临床特征的详细信息请参阅补充内容：表2（http://links.lww.com/AA/D850）。在整个研究人群中，37.1%（n=24718）的患者在入院后2天内接受了静脉注射的血管升压药物。所有患者的平均年龄为59.0±21.2岁；68.5%为男性，72.3%为白人，医疗保险患者占比最大（45.3%）。大多数患者在教学医院（65.5%）和大容量中心（>500张床位；56.1%）接受治疗。研究人群的平均ISS评分为20.1±8.3。在整个研究人群中，早期联合治疗的使用很常见，包括使用甘露醇（21.9%）、高渗盐水（11.3%）、中心静脉置管（12.1%）和ICP监测（4.8%）。

4.2.升压药物使用模式  

24718名患者在入院2天内接受静脉注射血管升压药的治疗，60.6%（n=14991）只接受了去氧肾上腺素治疗，10.8%（n=2668）仅接受去甲肾上腺素治疗；3.5%（n=877）接受了其他升压药（包括多巴胺、肾上腺素、升压素和多巴酚丁胺）。25.0%（n=6182）。

患者在住院的前2天接受了>1种血管升压药治疗。图2显示了研究期间所有主要诊断为创伤性脑损伤的危重患者（n=66610）的血管升压药使用情况。

在总样本中，去氧肾上腺素的使用率从2009年的16.0%上升到2015年的26.7%；去甲肾上腺素使用率从2009年的3.1%上升到2018年的5.9%；和多种血管升压药的使用从2009年的8.3%增加到2018年的13.2%。相反，未接受静脉注射血管升压药的研究人群比例逐年下降，从2009年的70.1%下降到2018年的54.4%。图3显示了研究人群中每名患者在入院2天内使用的静脉注射血管升压药的剂量（1 - 4）。使用单一升压药患者占比最大且逐年增加，从2009年的21.5%增加到2018年的32.2%。

4.3.血管升压药物的选择关联

表3（Table 3, http://links.lww.com/AA/D851）显示了去甲肾上腺素和去氧肾上腺素的显著相关的人口学、临床和设施特征。 去氧肾上腺素的使用与30岁以下的患者(OR，0.73；95%可信区间[CI]0.63-0.89)和80岁以上的患者(OR，0.79；95%CI，0.64-0.99)显著相关。ISS评分与去甲肾上腺素的选择显著相关(OR，1.04；95%CI，1.03-1.04)。入院2天内的几种联合治疗与去甲肾上腺素的选择与去氧肾上腺素的选择有关，包括使用ICP监测仪(OR，1.22；95%CI,1.02-1.46)、中心静脉导管的放置(OR，2.22；95%CI,1.92-2.51)以及高渗盐水治疗(OR，2.29；95%CI,2.02-2.60)。分析显示ICC系数为0.231(SE为0.12)，这表明，与去氧肾上腺素相比，去甲肾上腺素选择差异的有23.1%是由医院层面解释的，超过了患者因素。  

4.4.临床结局  

表格显示了早期去氧肾上腺素组与去甲肾上腺素组患者的主要和次要临床结局。接受去氧肾上腺素作为唯一血管升压药物的患者的粗住院死亡率为15.3%，而接受去甲肾上腺素的患者的粗住院死亡率为32.4%。在倾向匹配后，治疗组之间有良好的重叠，有足够的协变量平衡（补充数字内容4，图1，

http://links.lww.com/AA/D852；与补充数字内容5，表4 ，http://links.lww.com/AA/D853）。在倾向匹配分析中，暴露于去甲肾上腺素与住院死亡风险增加相关(OR, 1.65;Ci: 1.46-1.86;P < .0001)。与去甲肾上腺素相比，选择去氧肾上腺素也与较低的出院危险比(HR)相关(HR, 0.76;Ci: 0.65-0.84;P < .0001)和ICU出院(HR, 0.68;Ci, 0.63-0.73;P < .0001)。

在对放置ICP监测仪的患者的倾向匹配的亚组分析中，我们观察到与整个组相似的趋势（补充数字内容6，表5， http://links.lww.com/AA/D854）。与去氧肾上腺素相比，暴露于去甲肾上腺素与住院死亡率增加（OR,1.58；CI,1.08-2.33；P<.0187)和ICU出院HR降低（HR,0.79；CI,0.64-0.97；P<.023)有关。敏感性分析的结果（补充数字内容7，表6，http://links.lww.com/AA/D855与补充数字内容8，表7， http://links.lww.com/AA/D856）表明风险估计具有稳定性。

5.讨论  

本研究系一项多中心回顾性研究，描述sTBI患者早期血管升压素的使用模式，以及去甲肾上腺素与去氧肾上腺素的使用与损伤后临床结局的关系。我们发现：（1）血管升压药的使用与患者和医院的特点有关；（2）与去氧肾上腺素相比，选择去甲肾上腺素治疗与住院死亡率的增加有关。脑创伤后，血管升压药物通常用于通过增加平均动脉压(MAP)来恢复和维持足够的脑灌注压（CPP），从而优化脑血流量(CBF)以满足代谢需求。通常，脑循环通过复杂脑血管自动调节机制系统保持稳态。sTBI后，如果自动调节保持完整，血压下降会触发自动调节血管扩张，以试图维持足够的脑灌注。这导致CBF增加，可能会提高ICP。如果自身调节不完整，脑灌注可能变得被动依赖于收缩压，需要增强收缩压以防止继发性缺血。去氧肾上腺素是一种选择性α-1激动剂，被用作动脉血管收缩剂以增加MAP。去甲肾上腺素主要具有α-1和一些β-1激动剂特性，除了变力和变时作用外，还可引起动脉血管收缩。去甲肾上腺素和去氧肾上腺素似乎都能增加MAP和CPP，但对脑组织氧合的影响不同。最近的一项系统综述将血管升压剂的使用与TBI患者的临床结局进行了比较，发现没有证据表明去甲肾上腺素在增加CPP方面或任何临床结局方面优于去氧肾上腺素。然而，只有2项研究符合审查的纳入标准，而且研究局限于单一机构。此外，以前关于TBI患者血管升压药物使用的小型研究与本研究观察到的变化相一致。

本研究所描述的升压药物使用模式是根据人口统计学、临床特征、设施特征不同而不同，并随着时间的推移呈现广泛的变异性。首先，在sTBI的早期血流动力学管理中使用血管升压药物是很常见的，37.1%的研究人群接受了至少一种血管升压药物。我们观察了sTBI患者血管升压药物使用随时间的变化，从2009年到2018年有所增加。在本研究期间，最常用于早期血流动力学管理的血管升压药物是去氧肾上腺素，其使用从2009年到2018年间大幅增加。血管升压药物使用率增加可能与2015年脑创伤基金会更新的SBP阈值指南有关。在新的证据表明对死亡率和预后有利后，将50至69岁患者的低血压阈值定义从90毫米汞柱的增加到了100毫米汞柱，15至49岁或>70岁患者的低血压阈值定位增加到>110毫米汞柱。我们的结果还表明，去甲肾上腺素可能更适合病情较重的患者。选择去甲肾上腺素而不是去氧肾上腺素与ISS评分和一些联合治疗有显著相关，包括ICP监测仪、中心静脉置管、高渗液体治疗，这些治疗用于入院时ICP增加的更严重损伤的患者。去甲肾上腺素在应对某些合并症也更常见，如充血性心力衰竭。由于去甲肾上腺素的β激动作用，对于同时出现心肌收缩功能下降的患者可能是首选。最后，我们的分析表明，在最常用的血管升压药物，去甲肾上腺素和去氧肾上腺素之间的选择上，适度的变异性是基于单个医院的，超出了患者的特定特征。因此，医院文化是sTBI患者血流动力学管理中血管升压药物的重要选择因素。

在控制了患者和设施水平的特征后，与去甲肾上腺素相比，选择去氧肾上腺素与降低医院死亡率和减少医院出院（医院和ICU）的HR有关。在ICP监测患者的亚组分析中，去氧肾上腺素降低了医院死亡率的风险。虽然这项研究的属于回顾性研究，限制了我们对特定血管升压药物优越性做出明确声明的能力，但我们认为这些发现是探索性的和假设性的。我们的数据清楚地表明，在使用血管升压药物和使用去氧肾上腺素可能的死亡率效益方面存在广泛的差异。因此，未来进一步研究十分必要，以更好地理解不同的升压药物治疗对减少继发性脑损伤的影响，包括多中心随机对照试验，这些试验应包括对血流动力学状态和脑血管反应性的个性化测量，以确定最佳药物治疗。

虽然这可能是研究创伤性脑损伤后血管升压药使用的最大规模的研究，但仍有几个局限性。首先，虽然有关于药物暴露的详细信息，但没有关于低血压潜在机制的信息;因此，休克状态的类型不能被评估，从而在分析中存在偏差。其次，我们无法充分评估任何剂量效应作为暴露程度的衡量标准。第三，缺乏血管升压药组的随机分组会导致潜在的适应症混淆（即，病情较重的患者可能接受去甲肾上腺素）;我们的研究通过使用倾向匹配分析方法解决了这个问题，但这不能解释未观察到的变量。此外，考虑到数据集的管理性质，我们无法基于患者水平的生理测量进行匹配。由于没有针对每个患者的生理变量，我们的能力有限，无法确定一种血管加压药比另一种的优越性，也无法并确定去氧肾上腺素降低sTBI后死亡率的机制。第四，由于Premier主要数据集的限制，我们无法收集患者的长期功能结果，如残疾评定量表或格拉斯哥结果量表。 因此，我们无法得出结论，使用去氧肾上腺素和去甲肾上腺素治疗是否能提高生活质量或损伤后的长期功能。 最后，尽管Premier收集了广泛的临床变量，我们的观察性研究仍然存在残留显著混杂风险。

在sTBI危重患者中，早期血管升压药的使用是常见的，在过去十年中不断增加，并且在治疗创伤性脑损伤患者的医院中有所不同。在倾向匹配分析中，去甲肾上腺素与去氧肾上腺素相比，与住院死亡风险增加相关。考虑到血管升压药的选择差异很大，以及可能的疗效差异，我们的分析建议需要进行随机对照试验，以更好地告知sTBI患者血管升压药的选择。

述评  

创伤性脑损伤(TBI)被定义为“由外力引起的脑功能改变或其他脑病理证据”。全球每年约有7000万人遭受TBI，这可能会给患者、他们的家庭和整个社会带来重大的身体、心理和经济后果。去甲肾上腺素与去氧肾上腺素在欧洲和美国最常用，但与患者结局预后关联并不可知，在创伤性颅脑损伤患者升压药物选择与使用方面的文献匮乏且年代久远，数据不太可能适用于当代临床实践。还亟需进一步随机对照试验，以更好地告知sTBI患者血管升压药的选择。 

编译：姚越   审校：林小凤  

原始文献

Toro C, Ohnuma T, Komisarow J, et al. Early vasopressor utilization strategies and outcomes in critically ill patients with severe traumatic brain injury [J]. Anesthesia & Analgesia, 2022, 135(6): 1245-1252.        

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