【衡道丨文献】发生于肢端皮肤的肌上皮肿瘤具有独特及重现性的形态学与免疫表型特征

20 Charbonneau癌症中心病理科团队在《美国外科病理学》杂志上发表题为“发生于肢端皮肤的肌上皮肿瘤具有独特及重现性的形态学与免疫表型特征”的研究。研究通过回顾性分析12例肢端皮肤肌上皮肿瘤的临床病理特征、组织病理学、分子特征和预后，重点比较发生于肢端皮肤与其他部位皮肤的区别，阐述发生于肢端皮肤的肌上皮肿瘤是一种独特的肿瘤实体。      

研究背景及目的

在过去的20年里，皮肤和软组织的肌上皮肿瘤得到了很好的研究，并表现出显著的形态学和遗传异质性。

与发生在涎腺的肌上皮肿瘤相似，根据导管分化和细胞异型性，可分别细分为混合瘤、肌上皮瘤和肌上皮癌。

在皮肤中，大多数肌上皮肿瘤是顶浆分泌型混合瘤，也称为软骨样汗管瘤。 这些良性肿瘤好发于成人头颈部，男性多见，其特征是除肌上皮成分外，还有毛囊皮脂腺上皮成分。 顶浆分泌型混合瘤和皮肤肌上皮瘤不常见。 小汗腺混合瘤主要发生于头颈部，其次为成人躯干，且以女性为主。 该肿瘤由浆细胞样肌上皮细胞在富含黏液的间质中呈环状、管状排列，可能是皮肤肌上皮瘤的一种变异型。

皮肤肌上皮瘤解剖分布广泛，中年男性肢体多发，其形态谱广泛，但多数为合胞体型，特征为结节状但不完全局限的生长，由细胞边界模糊的卵圆形细胞组成，免疫组织化学表达S100和EMA，但通常不表达角蛋白。 其余的皮肤肌上皮瘤表现出广泛的形态学特征，类似于软组织和涎腺中的肿瘤。 这些肿瘤表现为小叶、多结节结构，由梭形细胞、上皮样细胞或浆细胞/透明细胞在束状、小梁状、网状、巢状或固体排列的粘液样或透明质间质中组成。 免疫组化结果显示，这些肿瘤不同程度表达S100、SOX10、角蛋白、EMA和GFAP。

恶性的标准包括中度到重度的细胞异型性，大量有丝分裂和肿瘤坏死。 皮肤肌上皮肿瘤的生物学行为大多是惰性的，并且皮肤肌上皮癌是非常罕见的。 此外，皮肤肌上皮癌的生物学行为可能比位于更深的软组织更不具有侵略性。 然而，在缺乏恶性形态特征的肿瘤中也很少有远处转移的报道。 在分子水平上，皮肤肌上皮瘤经常表现出EWSR1基因重排，这在合胞体型中尤其常见。 相反，PLAG1易位常在导管分化的肌上皮肿瘤中被发现，包括皮肤混合瘤的顶分泌亚型而非小分泌腺亚型。

根据我们的经验，肢端皮肤的肌上皮肿瘤表现出独特和可重复的改变。本研究旨在更全面地描述这些罕见肿瘤的临床、形态学和免疫组化特征。

研究介绍

样本介绍  

病例均来源于Alberta Precision Laboratories，共收集12例肢端皮肤肌上皮肿瘤；诊断恶性肌上皮癌的组织学标准：中-重度细胞异型性，浸润性生长，坏死，脉管侵犯；收集临床信息及随访信息。病例纳入标准：除表达AE1/AE3或EMA外，同时表达S100和/或SOX10。

研究方法      

由两位皮肤病理专家对所有病例进行组织学回顾；免疫组化：S100, SOX10, GFAP, AE1/AE3, CK5/6, CK7,CK20, SMA, Desmin, EMA, p63, p40, PLAG1。

临床病例信息  

均发生于肢端，其中发生于足部比手部更多见，拇趾最好发；成人多见，年龄范围从26-78岁，平均47岁；男性多于女性，男女比例约1.8:1；肉眼上，肿瘤直径平均1.2cm，缓慢生长，结节状、囊性；其中肌上皮癌的直径明显大于肌上皮瘤，3.0cm vs 1.1cm。

组织学特征    

组织学结果：

在11例肌上皮肿瘤中，8例在形态学上表现为良性，3例被归为肌上皮癌。未发现合胞体型肌上皮瘤。

8个良性肌上皮肿瘤为边界清晰的结节性肿瘤，位于真皮内(图1A)。、 肿瘤由上皮样细胞组成，具有浆细胞样特征，其特征是大量透明的嗜酸性细胞质和偏位的圆形至卵圆形核，染色质均匀分布(图1B)。 1个肿瘤灶性发现额外的梭形细胞形态。 两个肿瘤显示嵌套生长模式区域，一个肿瘤包含网状结构区域。 6例(75%)肿瘤存在散在的细胞异型性，其中1例显示一个小的瘤内结节，由浆细胞样上皮样细胞组成，显著的细胞异型性以增大的泡状核和突出的嗜酸性核仁为特征(图1C, D)。 在6例(75%)肿瘤中观察到有丝分裂活性，范围为1 - 4个/10 HPF，但未发现不典型的核分裂。 1例肿瘤可见小灶性坏死。 至少在5个肿瘤中可见黏液样间质背景(图2A)，4个肿瘤中可见血管瘤性间质背景伴瘤内血管间隙扩张(图2B)。 1个肿瘤中可见其他间质透明化区域。 罕见的导管分化，1%的肿瘤中出现(图2C)。

3例肌上皮癌中的2例(病例#9和病例#10)表现出与上述软组织型肌上皮肿瘤相似的组织学特征。它们显示真皮内的小叶状分布，由浆细胞样上皮样细胞组成，背景为不同的粘液样和血管瘤样间质(图3A, B)。除了浸润性生长模式外，两种肿瘤均显示显著的细胞异型性，其中一种肿瘤为局灶性生长，另一种为弥漫性生长(图3C)。两种肿瘤均表现为淋巴血管浸润(图3D)并浸润到皮下，其中1例浸润至筋膜(图3E)。1例肿瘤多灶性坏死。核分裂像范围为3至8个/10 HPF。1例肿瘤罕见导管分化。

第3例肌上皮癌(病例#11)表现为弥漫性浸润性生长，累及真皮、皮下、骨骼肌和筋膜。它显示了不同的结构模式，包括梭形细胞的细胞束和上皮样细胞到卵圆形细胞的网状生长。可见地图装坏死，核分裂像为9个/10 HPF。未发现导管形成。

图1 

A.良性肿瘤，低倍镜下界限清楚，但没有包膜，肿瘤局限于真皮层内；B.高倍镜显示肿瘤细胞成片分布，细胞呈浆细胞样，胞浆丰富、嗜酸性，核圆形至卵圆形，染色质松散；C.有些区域可以看到核的轻度异型性，有些细胞核增大，核膜不规则，核呈空泡状；D.罕见情况下，细胞异型性可以显著，并且形成瘤内结节。

图2 

A .部分病例可见局灶的黏液变间质；B.部分病例可见血管瘤样间质；C.局灶可见导管分化，但比例很小。

图3 肌上皮癌 

A.肿瘤排列呈结节状，局限于真皮层内；B.瘤细胞片状分布，浆细胞样、上皮样细胞呈片分布，黏液变或血管瘤样间质；C.有多灶区域瘤细胞异型性显著，核呈空泡状、核仁明显，核膜不规则；D.可见淋巴管侵犯；E.显示侵犯皮下筋膜层；

免疫表型    

所有病例均阳性的有S100, SOX10, AE1/AE3, CK5/6, CK7, PLAG1;部分阳性的有EMA, P63, P40, SMA, Desmin;所有病例均为阴性的是GFAP, CK20。

图4

随访结果    

对所有11例进行随访，随访时间从2-360个月，平均96个月；7/8例肌上皮瘤完整切除，随访期内均无复发；1例部分切除，30年后出现双肺转移，转移灶诊断为肌上皮癌，带瘤生存1年；2/3例肌上皮癌部分切除，分别在1年，3年后出现局部复发；病例#11转移至左前臂软组织，行肱骨远端截肢术，4年后转移至肺实质、锁骨下淋巴结，完整切除病灶并辅助放疗，随访8年无疾病进展；病例#10局部复发后完整切除，随访11年未见复发；病例#9经完整切除，随访2年未见复发。

讨论

据以往文献报道，皮肤肌上皮瘤通常是合胞体型，且存在EWSR1::PBX3；本文选取肢端皮肤肌上皮瘤11例，均未见合胞体型，且表达PLAG1，具有独特的形态及免疫表型特征；其临床特点表现为更好发于足，最常见的是拇趾，年轻到中年的男性占优势；形态特点包括1）真皮内小叶状分布；2）上皮样/浆细胞样肌上皮细胞；3）黏液样间质中呈片状、巢状、梁索状排列；4）无明显异型性。

Antonescu等人研究显示8/13例肢端皮肤/软组织肌上皮瘤存在PLAG1重排；本文未检测PLAG1重排，但免疫组化显示PLAG1弥漫核表达；瘤细胞表达PLAG1且伴有导管分化，提示该肿瘤可能为皮肤混合瘤的一种特殊亚型；肿瘤细胞恒定表达角蛋白, S100, SOX10；偶尔表达EMA, p63, p40, SMA, Desmin；不表达GFAP, CK20；该肿瘤生物学行为更倾向为惰性；且形态学无法准确预测预后。

发生于肢端皮肤的肌上皮肿瘤形态学谱系广，准确诊断十分困难， 应熟知形态学及免疫表型特点， 且存在多种基因重排，如： EWSR1, FUS, PLAG1。

其鉴别诊断包括：

汗腺瘤/癌：瘤细胞呈浆样细胞实性、片状排列，肿瘤细胞不表达S100、SOX10，但弥漫表达P63、P40；

骨外黏液样软骨肉瘤：黏液样间质中瘤细胞网状排列，肿瘤位于皮下或深部软组织，罕见S100、Desmin、角蛋白表达，无导管分化；

骨化性纤维黏液性肿瘤：黏液样间质中瘤细胞网状排列，肿瘤位于皮下或深部软组织，无角蛋白表达，无导管分化；

Spitz样黑色素细胞肿瘤：瘤细胞也表达S100、SOX10，但同时还表达Melan A；

细胞性神经鞘黏液瘤/上皮样纤维组织细胞瘤：瘤细胞都不表达S100、SOX10，但后者还表达ALK及出现ALK基因重排。

参考文献及书籍：

Mehta, Arjun, Davey, Jonathan, Gharpuray-Pandit, Deepa, et al. Cutaneous Myoepithelial Neoplasms on Acral Sites Show Distinctive and Reproducible Histopathologic and Immunohistochemical Features. Am J Surg Pathol. 2022;46(9):1241-1249. doi:10.1097/PAS.0000000000001896.

设计：鹏飞

编辑：小约翰

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