Transl Res：中科大叶山东团队揭示：糖尿病动脉粥样硬化发病机制中的关键损伤因子

糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病。国际糖尿病联合会（IDF）发布的报告显示，2017年，全球约有4.25亿成年人患有糖尿病。据估计，到2045年，糖尿病患者可能达到6.29亿，给社会带来沉重的经济负担。

2型糖尿病（T2DM）约占糖尿病患者的90%，超过50%的T2DM患者还患有血管疾病，其中最常见的病理表现是主动脉、冠状动脉、脑基底动脉、肾动脉和外周动脉的动脉粥样硬化（AS），约60-80%的T2DM患者最终死于血管疾病引起的并发症。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.trsl.2023.03.004

近日，来自中国科学技术大学生命科学与医学部叶山东团队在Transl Res.杂志上发表了题为“Retinol binding protein 4 promotes the phenotypic transformation of vascular smooth muscle cells under high glucose condition via modulating RhoA/ROCK1 pathway”的文章，该研究表明RBP4是糖尿病AS发病机制中的一个损伤因子，它通过激活RhoA/ROCK1通路和抑制自噬来促进VSMCs的表型转换。

血管平滑肌细胞（VSMCs）的表型转换参与了动脉粥样硬化（AS）的发病机制。高水平的视黄醇结合蛋白4（RBP4）被认为是心脑血管疾病的危险因素。

在体内实验中，将所有大鼠分为对照组（NC）、糖尿病组（DM）和糖尿病动脉粥样硬化组（DAS）。检测生化指标RhoA和Rho相关的含有蛋白激酶1的ROCK1的表达。在体外实验中，在高糖条件下培养VSMCs，并分别补充外源性RBP4、HA-1100、雷帕霉素或3-甲基腺嘌呤（3-MA）来治疗VSMCs。评估VSMCs的增殖和迁移。

通过生物信息学分析预测了RBP4和ROCK1之间的调控关系，并通过qRT-PCR和Western印迹进行了验证。还检测了RBP4对收缩表型标记物（如钙调蛋白、MYH11、α-SMA）和自噬标记物（包括LC3II、LC3I和Beclin-1）以及mTOR的调节作用。此外，将VSMCs暴露于ROCK1过表达质粒或short hairpin RNA中培养，评估VSMCs的增殖和迁移，并检测RhoA/ROCK1信号通路对收缩表型标志物和自噬标志物的调节作用。

结果表明在体内，RhoA、ROCK1和mTOR在腹膜内注射RBP4的大鼠中高表达。在体外，在高糖条件下，ROCK1-OA处理的VSMCs中，钙蛋白酶、MYH11、α-SMA、LC3II、LC3I和Beclin-1的表达降低，相反，ROCK1-shRNA处理的VSMC中，钙粘蛋白、MYH12、α-SSMA、LC3III和Beclin-的表达增加。

外源性RBP4促进高糖诱导的VSMCs增殖和迁移，并抑制VSMCs中钙蛋白酶、MYH11、α-SMA、LC3II/I和Beclin-1的表达。正如预期的那样，ROCK1抑制或抵消RBP4对VSMCs的生物学效应。此外，自噬激动剂处理VSMCs后，收缩表型标志物LC3II/I和Beclin-1的表达得到促进，mTOR降低，而ROCK1、RhoA的表达没有显著差异。

高水平的RBP4通过调节RhoA/ROCK1途径和抑制自噬，促进高糖条件下血管平滑肌细胞的表型转化。图片来源：https://doi.org/10.1016/j.trsl.2023.03.004

综上所述，RBP4是一种致病因子，它通过调节RhoA/ROCK1通路和抑制自噬，在高糖条件下促进VSMCs的表型转化。因此可以看出，RBP4是预防糖尿病性AS和相关心脑血管疾病发展的一个很有前途的治疗靶点。

参考文献

Wan Zhou et al. Retinol binding protein 4 promotes the phenotypic transformation of vascular smooth muscle cells under high glucose condition via modulating RhoA/ROCK1 pathway. Transl Res. 2023 Mar 30;S1931-5244(23)00055-5. doi: 10.1016/j.trsl.2023.03.004