洪佳旭/程义云合作开发新型全小分子水凝胶，治疗眼角膜病毒感染

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

由单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染引起的单纯疱疹性角膜炎（HSK）是世界范围内单侧角膜失明的主要原因。据估计，每年有150万例HSK病例发生，其中4万例发展为严重视力障碍。三叉神经节（TG）是HSV-1在原发性急性角膜感染后在宿主中建立终生潜伏的地方，TG神经元中潜伏的HSV-1会重新激活导致反复感染。2021年5月，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭主任医师和上海交通大学蔡宇伽教授开发了瞬时靶向基因编辑技术实现了小鼠病毒性角膜炎的完全治愈【1】。该技术已经推进到临床试验阶段，但对于大多数病毒性角膜炎患者，如何使现有抗病毒治疗更为有效仍是更现实的选择。

通过滴眼液局部给药抗病毒药物是临床上治疗眼部感染的主要选择。然而，由于眼睛的特殊结构和生理特征，滴眼液的生物利用度通常较差，因此需要频繁给药，这可能会导致眼表刺激、副作用累积以及患者依从性差。

水凝胶（Hydrogels）可以增加药物在角膜上皮的滞留，减少药物的不良反应，因此在治疗单纯疱疹性角膜炎（HSK）方面引起了研究人员的极大兴趣。然而，治疗药物通常是通过物理封装的方式装载在聚合物凝胶基质中，这带来的药物爆发性释放，限制了它们的长期使用。

2023年4月10日，复旦大学眼耳鼻喉科医院洪佳旭主任医师、华东师范大学生科院程义云教授等在 Nano Today 期刊发表了题为：A supramolecular gel with unique rheological properties for treating corneal virus infection 的研究论文【2】。

该研究开发了一种由更昔洛韦（GCV）、2′-脱氧鸟苷（dG）和钾离子（K+）共组装而成的超分子水凝胶——dG/GCV水凝胶（简称：DG胶），该超分子水凝胶具有良好的铺展性和位移恢复特性，能平滑地在眼部扩散，抵抗眨眼和眼泪冲洗，增加药物的生物利用度，还对人眼具有良好的安全性和舒适性。在原发性和复发性单纯疱疹性角膜炎（HSK）模型中展现了良好的治疗效果。

由多肽、核苷酸或两亲体组成的超分子水凝胶在药物递送方面表现出独特的优点，例如良好的生物相容性、易于合成和制备、可预测的降解性和环境响应性。这些水凝胶通常通过非共价相互作用或动态共价化学制备，具有良好的流变性能，如剪切稀化和自愈合性能。超分子凝胶具有可喷雾和注射的性能，被广泛应用于眼部给药系统。

鸟苷（Guanosine）及其类似物是一类天然小分子水凝胶剂，鸟苷单体可以通过氢键相互作用组装成G-四联体（G-quartets）结构，这一结构在钾离子（K+）存在下通过π-π堆积配位进一步组装成纳米纤维，然后纳米纤维纠缠在一起形成三维凝胶网络。

值得注意的是，治疗单纯疱疹性角膜炎（HSK）的一线抗病毒药物如更昔洛韦（GCV）、喷昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦等分子结构中也含有鸟嘌呤单位，是制备治疗HSK抗病毒水凝胶的潜在凝胶剂。

在这项研究中，研究团队提出了一种由更昔洛韦（GCV）、2′-脱氧鸟苷（dG）和钾离子（K+）共组装而成的超分子水凝胶——dG/GCV水凝胶（简称：DG胶），DG胶具有独特的粘弹性和良好的扩散能力等流变性能，而且能够持续缓释更昔洛韦（GCV）。研究团队将其用于治疗单纯疱疹性角膜炎（HSK）。

DG胶的这些特性可能会抵抗眨眼和眼泪冲洗导致的凝胶清除，并增加结膜和角膜组织中抗病毒药物更昔洛韦（GCV）的生物利用度。   

DG胶的制备，与普通凝胶的区别，以及对HSK模型的治疗作用

接下来，研究团队验证了DG胶对复发性单纯疱疹性角膜炎（HSK）小鼠模型具有良好的治疗效果。

DG胶治疗复发性HSK的疗效观察

然后，研究团队进一步研究了DG胶对HSK兔模型和感染HSV-1的离体人角膜的抗病毒潜力。结果显示，与小鼠模型一致，DG胶处理的HSK兔角膜光滑清晰，DG胶显著降低了角膜内残留HSV-1的数量。此外，DG胶还能有效抑制离体人角膜组织中HSV-1的复制。TUNEL染色实验进一步证明DG胶在人角膜组织中没有诱导明显的细胞凋亡。

DG胶在人角膜表面的舒适性和滞留能力评价

总的来说，该研究开发了由更昔洛韦（GCV）、2′-脱氧鸟苷（dG）和钾离子（K+）共组装而成的超分子水凝胶——dG/GCV水凝胶（DG胶），在原发性和复发性单纯疱疹性角膜炎 （HSK） 模型中广泛验证了其抗HSV-1的效果。这种完全由小分子组成的超分子凝胶是一种很有前景的治疗单纯疱疹性角膜炎（HSK）的药物配方。