综述 | 鸟-胞内分枝杆菌复合群脊柱疾病的诊断与治疗进展

作者：周伟东1, 张正冬2, 林梅2, 李同霞2   

作者单位：1青岛市胸科医院外科,青岛 266043；2青岛市胸科医院结核科,青岛 266043

通信作者: 李同霞 

基金项目:山东省重点研发计划(2021SFGC0504)；青岛市2020年度医药科技指导计划(2020-WJZD139)

来源：中国防痨杂志，2023,45（4）: 420-425.

doi:10.19982/j.issn.1000-6621.20230020

鸟-胞内分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium-intracellular complex,MAC)所致疾病称为MAC病。MAC可侵害机体多个组织器官,包括肺、骨髓和淋巴结等,以肺部感染多见,脊柱感染MAC的患者数量近年逐渐增多,临床危害增加。笔者对MAC脊柱疾病的流行病学与易感因素、患者临床表现、影像学检查和实验室检查进展进行回顾,并分析误诊及治疗效果不理想的原因,以加深临床医生对MAC脊柱疾病的理解,促进MAC脊柱疾病的规范化诊断与治疗。

一、流行病学与易感因素

MAC是非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria,NTM)最常见的菌种之一,包含10余个亚种,以鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)和胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)最为常见。MAC于1943年由Feldmann等首次报道。由于两个菌种的相似性,其引起的疾病症状、影像学特点,以及治疗结果等均难以区分,因此国际分枝杆菌分类学工作组将他们归为一类,称为鸟-胞内分枝杆菌复合群。传统标准将 MAC 划分为 Runyon Ⅲ 群,具有抗酸和缓慢生长的特点。MAC 对大多数抗生素天然耐药,这一特性也与其细胞壁结构复杂及不可通透性相关。

MAC广泛存在于环境中的水、土壤、灰尘和空气中,在全球各大洲均为主要的NTM菌种,可引起人兽共患传染病。在欧洲和美洲的多个国家的NTM肺部分离株中,MAC占比可超过50%。在我国,深圳地区的统计数据为22.18%,北京地区为46.1%。MAC在环境中广泛存在,但人群中发病率相对较低,说明MAC为机会性致病菌,MAC的易感因素取决于宿主防御机制与环境中病原体暴露负荷及毒力之间的相互作用,机体抵抗力下降时侵入人体,感染淋巴结、肺部、皮肤和软组织致病,对免疫缺陷患者还可造成全身播散性疾病。

MAC脊柱疾病发生于吸入或摄入病原菌后,随后发生分枝杆菌血症并扩散至骨,但是大多数患者由于缺乏全身症状,被认为可能是一过性的、无症状的分枝杆菌血症接种脊柱椎体后导致感染,因此只有少数MAC脊柱疾病患者合并MAC肺病。另外,MAC脊柱疾病可能继发于肺、胃肠,或区域淋巴结感染后侵蚀到邻近骨结构导致病变扩散。Kim等总结了NTM引起脊柱疾病的相关英文文献,收集了69例患者的资料,大多数感染部位为胸椎及腰椎(94.2%,65/69),其中MAC感染占53.6%。

部分研究显示,大部分MAC脊柱疾病患者合并HIV感染或AIDS,此类患者的免疫重建和CD4+ T淋巴细胞计数升高,远高于维持MAC预防的推荐阈值。合并HIV的MAC脊柱疾病患者多累及胸椎。免疫功能严重受损的患者,如HIV感染者,CD4+ T淋巴细胞计数低,即使采用抗逆转录病毒治疗,肺部NTM感染的风险也很高,感染可能发展为MAC引起的播散性疾病。分枝杆菌感染在HIV阳性个体中引起的发病率和病亡率很高,抗逆转录病毒治疗的引入,以及大环内酯类抗生素的预防应用,可以减少AIDS患者中弥散性MAC的发展。

早在20世纪60年代,部分学者就关注到NTM病的家族性聚集现象。近年来,多个病例报道显示,γ-干扰素自身抗体缺陷为MAC的易感因素。此外,也有研究发现,易感者还包括白细胞介素(IL)-12通路遗传缺陷的患者。

其他易感因素包括长期使用糖皮质激素,合并糖尿病、慢性支气管炎、肿瘤,器官移植术后等,未合并HIV的MAC脊柱疾病患者中有超过1/4接受糖皮质激素治疗。此外,绝经期、脊柱侧弯、漏斗胸、二尖瓣脱垂和关节伸展过度等具有某些表型特征的人群也可能对其易感。

二、诊断与鉴别诊断

(一)临床表现

大部分MAC脊柱疾病患者均以背部疼痛为首发症状。Kim等报道约69%的患者出现背部疼痛。Gray等总结了16例MAC脊柱疾病患者,病变范围涉及胸4至腰5椎体,其中11例出现下腰痛。因病程较长和椎体破坏较重,多数患者在确诊为MAC感染前有抗结核或抗生素治疗史,有疼痛剧烈甚至被误诊为脊柱肿瘤并进行治疗的报道。约20%的患者伴有发热症状,局部病灶可压迫脊髓及神经根引起相应症状,如肢体无力和疼痛,还会伴有乏力、消瘦、体质量下降等症状,起病过程与脊柱结核相似,均较慢。

(二)影像学检查

常规影像学检查包括X线摄片、核磁共振成像(nuclear magnetic resonance imaging,MRI)和CT,必要时需要进行全身核素骨扫描、正电子发射计算机断层显像(PET-CT)等。结合X线检查、CT、MRI可以对脊柱疾病病变进行全面评估。X线检查是脊柱疾病的重要检查手段,通过X线检查可以获取并评估脊柱的力学稳定性和序列信息,用于保守治疗及手术治疗后的随访观察,X线检查具有明显优势。CT 对于脊柱疾病早期病变的敏感性高于X线,但对软组织的观察较MRI差,脓肿内可观察到钙化或骨片在CT上的特异表现,而椎旁脓肿和(或)椎体破坏是常见的CT影像学表现。CT还可以用于穿刺组织活检的引导。MRI能够明确病灶范围和定位感染灶,并且可以清楚地显示神经的受压情况,MRI的T1加权图像上可显示椎体和椎间盘信号减弱,终板缺失,T2加权图像上可显示椎间盘和椎体信号增强。MAC脊柱疾病可累及多个椎体,出现跳跃病变、脓肿形成等。PET-CT可以发现体内代谢活跃的组织,尤其可以发现多节段病变及跳跃性病变。

(三)实验室检查

通过细菌学相关检测、菌种鉴定检出MAC是明确诊断的标准,文献报道中大多数通过活检或开放手术、引流术获取脊柱或椎旁病灶组织明确诊断。检测方法包括以下几种。

1.分枝杆菌培养:目前,分枝杆菌培养多采用 BACTEC MGIT 960 分枝杆菌全自动快速液体培养系统,只有不到50%的患者可培养出NTM。MAC脊柱标本培养阳性的时间在5～12周。MAC按Runyon分类法为Ⅲ群,经培养生长后还需要进一步进行菌种鉴定及药物敏感性试验。近年来,这种方法的应用已经减少,并被快速分子生物学诊断系统取代。

2.分子生物学检测方法:目前,有多种分子生物学方法应用于分枝杆菌快速检测,16S rRNA 基因测序法检测NTM快速、准确,是检测分枝杆菌比较有优势的方法。荧光PCR熔解曲线法菌种鉴定与16S rRNA 基因测序法具有较高的一致性,能够用于分枝杆菌菌种的快速鉴定。基因芯片法因其多样品和高通量等优点逐渐成为临床最常用的菌种鉴定方法。宏基因组二代测序技术(metagenomics next-generation sequencing,mNGS)是一种通过对病原菌的脱氧核糖核酸含量进行高通量测序来精确诊断病原微生物的技术,对特殊菌群及罕见致病菌的检测具有速度快和阳性率高的优势。近年来,通过mNGS技术诊断NTM病的报道逐渐增多,有学者发现通过对患者呼吸道标本行mNGS检测可明确NTM病原菌种类,对于肺部NTM诊断的敏感度为83.8%,特异度为65.3%。也有学者研究发现,mNGS在分枝杆菌的检测效能方面明显不足,而且NTM的mNGS检出率和传统方法相比无明显优势,均未超过50%,总体敏感度较低,考虑与送检标本为血液或拭子等本身阳性率低相关。目前,国内已有通过mNGS诊断MAC脊柱疾病的病例报道,笔者对腰大肌脓肿行mNGS检测,检出1例副胞内分枝杆菌感染的患者,此例患者曾因术中标本抗酸杆菌染色阳性而长期被误诊为脊柱结核。基于分枝杆菌全基因组测序的药物敏感性分析还可以直接得到耐药结果,因此对利福平、异烟肼、氧氟沙星耐药性检测效能较好。

3.基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS):此种方法可获得细胞完整的指纹图谱,应用于各种生物试验,包括对微生物领域的研究,具有操作简便、出具结果快速等优点。相关研究发现,以基因测序分型鉴定结果作为标准,MALDI-TOF-MS对于NTM包括MAC的分型准确率在95%～98.4%。

需要注意的是,MAC脊柱疾病患者的病灶标本抗酸杆菌染色可为阳性,以往病例报道显示,部分患者由于标本抗酸杆菌染色为阳性,因此误诊为脊柱结核,抗酸杆菌染色不能区分结核分枝杆菌和NTM,因此抗酸杆菌染色阳性是误诊为脊柱结核并误治的原因之一。有研究认为,脊柱结核病灶浓缩集菌抗酸杆菌染色阳性率在25%左右,因MAC脊柱疾病患者数量少,分布分散,病灶浓缩集菌抗酸杆菌染色阳性率无法统计。

MAC脊柱疾病病理改变多为炎性肉芽肿,具有存在干酪样坏死、类上皮细胞及多核巨细胞反应的特点,与结核分枝杆菌感染病理改变极为相似,临床根据病理结果易误诊为脊柱结核。部分研究认为,与结核分枝杆菌感染相比,MAC感染的机体组织反应较弱,干酪样坏死较少。因此,MAC脊柱感染无特异性病理改变。

酶联免疫斑点试验(enzyme linked immunospot assay,ELI-SPOT)和γ-干扰素释放试验(interferon gamma release assay,IGRA)适合用于结核分枝杆菌感染的检测,两种方法所使用的抗原与MAC均无交叉,因此,MAC脊柱疾病患者多为阴性,对标本抗酸杆菌染色阳性而结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)检测阴性[或QuantiFERON-TB Gold(QFT-G)检测阴性],甚至病理报告肉芽肿的患者需引起重视,应考虑NTM感染的可能。

(四)鉴别诊断

1.脊柱结核:背部疼痛为最先出现的症状,持续性钝痛为主要特征,可有低热、乏力、消瘦、盗汗等全身症状,部分患者合并肺结核,可有咳嗽、咳痰症状,后期可出现冷脓肿、脊柱活动受限、脊柱后凸畸形,少数患者出现侧凸畸形,病变组织压迫脊髓可出现瘫痪,化验检查中血常规提示白细胞计数一般正常,血红细胞沉降率增快,C反应蛋白数值升高。X线片表现以骨质破坏和椎间隙狭窄为主,CT可见骨质破坏和椎旁脓肿等病变,早期多经MRI检查发现,穿刺活检或手术标本中培养出结核分枝杆菌或结核分枝杆菌核酸检测阳性可确诊。脊柱疾病患者中17%～39%为脊柱结核。

2.布鲁氏菌病脊柱炎:发热(多为波状热)、多汗、关节痛、腰背酸痛、肌肉疼痛,病变侵袭脊柱引起脊柱炎,多数患者以腰痛就诊,受侵部位出现持续性腰痛及下背痛,局部压痛、叩击痛,伴肌肉痉挛、脊柱活动受限,背部疼痛起病急,就诊多在3个月内,虎红平板凝集试验和血清凝集试验阳性,多有牛羊猪等家畜接触史,病理检查显示病灶局部可见纤维组织和小血管增生,大量急、慢性炎症细胞浸润,包含嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞,部分患者可见增殖性结节、肉芽肿形成及类上皮细胞组成的结节状病灶,无干酪样坏死。

3.化脓性脊柱炎:表现为发热、背部疼痛,大多数表现为剧烈的局部疼痛,从而继发神经损伤、败血症等严重后果,其他症状包括恶心、呕吐、厌食、乏力、体质量减轻,部分进展较快者出现严重贫血、低蛋白血症。血常规中白细胞计数及中性粒细胞计数明显升高,血红细胞沉降率、C反应蛋白、降钙素原均有明显升高,在抗生素使用前进行血培养阳性率较高,病理组织活检的阳性率高于血培养,致病菌多为金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌等。使用mNGS可以检测到病原菌序列数,有助于明确诊断及指导后续治疗。

4.脊柱肿瘤:背部疼痛为最常见的症状,多为局部顽固性的放射性神经根疼痛,后转变为持续性不能忍受的疼痛,夜间疼痛较重,椎体肿瘤中转移性约占90%,原发灶多为肺癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌等,影像学检查中可发现骨溶解性及破坏性改变,可累及附件,椎间隙一般无变化,PET-CT可以发现代谢明显活跃的肿瘤病变,但MAC脊柱疾病的炎性病变也可以表现为代谢活跃,导致误诊发生。对椎体病变进行穿刺活检手术,通过病理检查可确诊。

三、治疗

1.药物治疗:大环内酯类药物如克拉霉素和阿奇霉素为治疗MAC的核心药物,需联合乙胺丁醇、利福霉素、莫西沙星等进行治疗,根据病情严重程度酌情使用氨基糖苷类,如阿米卡星。需要注意的是,利福霉素中利福布汀的抗MAC作用优于利福平,对于肝脏细胞色素P450-3A(CYP3A)的诱导作用较弱,与抗逆转录病毒药物的相互作用小。因此,对于合并HIV的MAC脊柱疾病患者,建议使用利福布汀。需根据药物敏感性试验结果,参考相关指南制定抗感染方案。国内周亚娣和金法祥通过MALDI-TOF-MS检测发现胞内分枝杆菌对阿米卡星、克拉霉素、利奈唑胺、莫西沙星和利福平的敏感率分别为98.5%、89.4%、86.4%、83.3%和62.1%；鸟分枝杆菌对阿米卡星、克拉霉素、利奈唑胺、莫西沙星和利福平的敏感率分别为100.0%、92.9%、100.0%、82.1%和89.3%；两者对米诺环素的耐药率分别为90.9%和82.1%。因此,对于MAC脊柱疾病的病变进行分子生物学的耐药性检测是非常必要的。MAC脊柱疾病的最佳治疗方案和治疗持续时间尚未确定,因为很少有足够数量的患者进行临床试验,比较不同的治疗方案。参考MAC肺病治疗,疗程需持续至痰菌培养阴转后至少1年,笔者认为在手术彻底清除病灶后,血红细胞沉降率及C反应蛋白指标恢复正常1年后可考虑停药。长期治疗需要注意药物相关不良反应,发生后要及时给予处理。

2.手术治疗:通过开放手术方式得到诊断的MAC脊柱疾病患者治疗效果大多数较差,穿刺获取标本得以确诊者治疗疗程相对较短,治疗效果较好。对于以椎旁脓肿为主而脊柱尚稳定的患者,可以采用置管灌洗引流的方式,Suzuki等对1例治疗效果欠佳的脊柱MAC感染并椎旁脓肿患者采用CT引导下经皮导管腰肌及椎旁脓肿引流术,每日通过生理盐水间断灌洗脓肿,治疗效果不明显,后采用0.2%聚维酮碘溶液进行冲洗,白细胞计数和C反应蛋白在接下来的8周内改善并恢复正常,冲洗持续12周,直到渗出物聚合酶链式反应分析证实为阴性后停止,药物治疗持续2年。

对于椎体破坏失稳者,手术以椎弓根内固定术及病灶彻底清除植骨融合术为主,目的为清除感染病灶以减轻局部浸润,解除神经压迫症状,恢复脊柱稳定性,提高总体治疗效果。

手术治疗时机宜选择在有效抗感染治疗至少3个月后,因此时抗感染治疗后局部炎症稳定,局部大量病灶清除有助于提高抗感染药物治疗效果。也有学者认为治疗6个月后进行手术较为安全。治疗过程中反复出现脓肿、反复清创的患者多有报道,与脊柱结核手术治疗时机相比,MAC脊柱感染倾向于稍晚进行手术,是基于MAC脊柱感染治疗效果差、易复发等原因进行的考虑。

对于合并HIV的MAC脊柱感染患者的手术治疗,需对CD4+T淋巴细胞计数的绝对数进行评估,当计数达到200～400个/μl时,且肝肾功能及心肺功能等指标均正常时进行手术,可以减少并发症,提高患者生存率。

四、预后与治疗失败原因

Gray等对MAC脊柱疾病患者进行系统性文献回顾分析,16例均为胸椎和(或)腰椎感染,13例进行了手术治疗,抗感染治疗过程中有4例治疗超过2年仍未治愈,手术引流后脓肿持续存在,疼痛症状进行性加重,3例在治疗过程中病亡,提示MAC脊柱感染的治愈难度大,治愈率较低。Kim等报道的6例MAC脊柱疾病患者中,3例症状改善,2例放弃治疗并失访,1例病亡；作者总结了69例NTM脊柱疾病患者的资料,显示持续疼痛、持续神经功能障碍或病亡患者占19.4%。

相关指南显示,MAC脊柱疾病治疗失败原因可能为对大环内酯类药物耐药、病变广泛、因药物不良反应中断治疗、利福霉素加速药物代谢、患者治疗依从性不佳、药物治疗剂量不足等,大环内酯类药物的胃肠道反应是患者无法坚持治疗的原因之一,乙胺丁醇引起的视力下降也需要引起重视。

手术过早进行也是导致治疗失败的重要原因,在感染治疗效果不佳的背景下,建议临床治疗中应积极进行治疗效果、耐药和不良反应监测。术前因误诊及未进行有效抗MAC药物治疗的患者,椎体及椎旁感染未得到有效控制时,即使多次进行手术治疗仍难以彻底清除感染病灶,局部感染存在并逐渐进展,脊柱稳定性会缓慢持续丢失并导致内固定物断裂。

综上,MAC脊柱疾病临床容易误诊误治,治疗难度大,部分患者治疗效果差。经微创穿刺方式获取组织标本,通过分子生物学方法获得诊断,经有效抗感染治疗再选择手术治疗是治疗成功的关键。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献 周伟东:酝酿和设计实验、实施研究、分析/解释数据；张正冬:采集数据、分析/解释数据、起草文章；林梅:采集数据、分析/解释数据；李同霞:酝酿和设计实验、实施研究、对文章的知识性内容作批评性审阅、获取研究经费、行政/技术或材料支持、指导

参考文献略

编辑| 于   菲

审校| 范永德

发布时间| 2023-04-11

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