疫苗前沿 | 流感疫苗接种新观点：对当前6~35月龄儿童全剂量流感疫苗使用的思考

上一波甲流传播高峰过去还不满半个月，流感的阴影似乎已经远去。但在4月6日，广州地区又迎来甲流“高峰”。甲流再次登上热搜，掀起大众对防治甲流的讨论。

来源：新浪新闻

不怪大家对甲流如此关注，在春天的开学季，甲流作为流感中的“战斗机”，极易引起大规模传播，严重的甚至会影响感染者的生命安全。在预防流感的各种说法中，作为老生常谈的“接种流感疫苗”，仍然是经典而有效的预防措施。

季节性流感具有较高的疾病负担，儿童感染流感后容易引起多种并发症。接种流感疫苗可有效预防感染并显著降低并发症和重症发生风险。目前适用于6~35月龄儿童的流感疫苗有以下2种：

半剂量（0.25ml/剂次，血凝素浓度为7.5μg）三价灭活流感疫苗（trivalent inactivated influenza vaccine，IIV3）；

半剂量及全剂量（0.5ml/剂次，血凝素浓度为15μg）四价灭活流感疫苗（quadrivalent inactivated influenza vaccine，IIV4）。

当前，我国普遍使用半剂量IIV3，但在欧美国家，IIV4应用较为普遍，且近年越来越多地采用全剂量IIV4预防儿童流感。当前临床试验和真实世界证据显示，在6~35月龄儿童中使用与成人一样的全剂量（0.5ml）灭活流感疫苗，具有同等的安全性以及更高的免疫原性，不仅可大大提高疫苗接种的灵活性和便利性，同时有助于减少流程中的工作量。

近期，中华预防医学杂志发表了一篇《对当前6~35月龄儿童全剂量流感疫苗使用的思考》的文章，从流感疫苗的安全性、免疫原性和有效性、全剂量流感疫苗使用及研发情况、6-35月龄儿童使用全剂量流感疫苗的意义及挑战、展望四方面进行了详细阐述，为6~35月龄儿童接种流感疫苗剂量的选择提出新的思考。

一、流感疫苗的安全性、免疫原性和有效性

既往有研究表明，儿童接种流感疫苗可降低82%的住院风险、74%的ICU风险和65%的死亡风险，学龄儿童接种流感疫苗不仅可降低其流感相关疾病的发生，且可对老年人群起到间接保护作用。研究表明在中高收入国家及地区中，儿童是否接种流感疫苗对社区传播的影响最大，特别是学龄儿童接种疫苗，可降低老年人流感的发病率。

已接种流感疫苗的人群中，如感染流感病毒，体内抗体的保护作用可显著减轻患病后症状。在当前全球新型冠状病毒感染大流行的背景下，预防流感和新冠肺炎的共感染格外重要，加强6~35个月龄儿童流感疫苗的接种，不仅可以降低新冠肺炎和流感的共感率和死亡率，还可减轻共感染的临床症状。 

01 安全性和免疫原性

自20世纪70年代开始，因使用的是全病毒疫苗，所以从减少反应原性和发热性惊厥等不良反应的角度考虑，3岁以下儿童IIV的接种剂量为每剂次中每个亚型的抗原含量为7.5 μg（半剂量）。然而，有研究发现，与年龄较大或已接种疫苗的儿童相比，未接种疫苗的3岁以下儿童对这种半剂量疫苗的免疫反应较低；增加剂量，在<3岁的儿童中使用全剂量灭活流感疫苗可提高免疫原性，同时也不会显著增加发热或其他的不良事发生率。

2008年10 月，一项针对 6~35 月龄儿童开展的随机、单盲多中心研究发现，全剂量IIV3接种组的血 清阳转率等指标均高于半剂量IIV3组，且两组安全性差异无统计学意义。

另外一项在2016年9月至2017年3月开展的针对IIV4流感疫苗的四期临床试验结果显示，1 950名 6~35月龄儿童中，全剂量与半剂量IIV4的发热率相似（率差：0.84%；95%CI：-2.13%~3.80%），不同剂量组之间引起的不良事件发生率相似，未报告与疫苗相关的严重不良事件，同时非劣效试验证明半剂量组血清阳转率与全剂量组相似。

Halasa等在6个研究中心入组 了243名6~35月龄儿童，通过随机盲法试验证实了全剂量IIV3疫苗的安全性，同时在接种过疫苗的人群中，全剂量组对H1N1具有较高的免疫原性，其他人群未观察到差异。

一项评估三价季节性流感灭活疫苗免疫原性的试验结果显示，6~35月龄儿童中，全剂量 IIV3 组各亚型抗体几何平均滴度（geometric mean titer，GMT）与半剂量IIV3组各型抗体GMT 的比值（Flu‑50/Flu‑25）均 大 于 1，A/Brisbane （H1N1）为 1.21（95%CI：1.04~1.40），A/Uruguay （H3N2）为1.34（95%CI：1.20~1.49），B/Florida为1.40（95%CI：1.26~ 1.56），组间差异具有统计学意义（P<0.05）。

02 有效性

在6~35月龄儿童中，全剂量IIV4可有效地降低流感发生率。在北半球和南半球四个流感季开展的一项全剂量儿童季节性流感疫苗Ⅲ期临床试验结果表明：

以6~23个月龄儿童为受试者，对任意毒株引起的流感确诊病例的保护效力为 54.76% （95%CI：40.24%~66.03%），对疫苗相似株引起的流感确诊病例的保护效力为 74.51（95%CI：53.55%~ 86.91%）；以24~35个月龄儿童为受试者，对任意毒株引起的流感确诊病例的保护效力为46.91%（95%CI：23.57%~63.53%），对疫苗相似株引起的流感确诊病例的保护效力为 59.78%（95%CI：19.11%~81.25%）。

在拉丁美洲、亚洲、非洲、欧洲开展的多中心三期随机对照试验中，入组了5,806名6~35月龄儿童，结果发现，全剂量IIV4对甲、乙型流感病毒的保护效力为50.98%（97%CI：37.36%~61.86%），对疫苗相似株病毒的保护效力为68.40%（97%CI：47.07%~81.92%）。

综上可见，在6~35月龄儿童中使用全剂量灭活流感疫苗，未增加与疫苗相关的不良事件的发生率，有较好的免疫原性且可有效降低流感发病率。

  二、全剂量流感疫苗使用及研发情况  

2019年，韩国儿科学会传染病委员会在其《免疫指南（第9版）》中推荐，全剂量IIV4可用于6个月及以上儿童。美国儿科学会在预防和治疗 2021—2022年儿童季节性流感所推荐，全剂量IIV4可用于预防6~35月龄儿童流感。截至目前，6~35 月龄儿童的全剂量灭活流感疫苗（IIV3、 IIV4）已在美国、欧盟、英国、加拿大、韩国等国家，以及中国香港和台湾地区使用，见表1。

表1 截至2022年9月全球全剂量流感疫苗的使用情况

此外，我国现已批准上市的流感疫苗，技术手段都相对成熟，越来越多的国内企业开始研发全剂量儿童流感疫苗，见表2。

表2 截至2022年12月我国全剂量流感疫苗的研发情况

三、意义与挑战

参考国内及国际市场上流感疫苗生产及供应的经验，在6~35月龄儿童中使用与成人一样的0.5ml剂量的流感疫苗，将有助于简化疫苗的生产、批签发、采购、流通、储存、使用等工作，提高灵活性和便利性。尤其在COVID-19大流行期间，新型冠状病毒疫苗的应急研发、生产和大规模接种，可能对其他疫苗的常规接种造成影响，缩短了季节性流感疫苗的批签发和接种窗口期。

在6~35月龄儿童中增加全剂量流感疫苗的应用，在保证安全性基础上，不仅可提高免疫原性及有效性，同时也有助于减少在必要流程中的工作量，能够避免接种工作中因儿童和成人剂型不统一所带来的困难，以满足流感季增加的流感疫苗接种需求和疫苗调配的需要。

但目前在我国大陆地区推行6~35月龄儿童使用全剂量流感疫苗仍面临着以下几个挑战：

认知不足  

首先，对流感疫苗的认知尚有待提高。我国总体流感疫苗接种率较低，仍存在着疫苗犹豫，质疑疫苗安全性等情况，在这一背景下，推行6~35月龄儿童使用全剂量流感疫苗具有更大的难度。同时，医务人员本身对流感疫苗的认识不足，在临床实践中不利于流感疫苗的推广应用。

选择有限  

其次，我国大陆地区可供选择的儿童全剂量流感疫苗有限，大部分疫苗仍处于临床研究阶段。

缺少研究  

最后，目前缺少针对我国6~35月龄儿童全剂量流感疫苗临床应用效果的研究，当前指南仍推荐在该人群中使用0.25 ml剂型疫苗。 

四、展望

接种流感疫苗作为预防儿童流感的重要措施，能够显著减少儿童罹患流感的可能性。部分发达国家全人群的流感疫苗接种率可达60%~70%， 老年人、儿童、医务人员中甚至高达90%以上，而我国人群流感疫苗接种率却长期维持在2%~ 3%之间。

在6~35月龄推广应用全剂量流感疫苗可提高该年龄段接种工作的灵活性和便利性，但流感疫苗的接种率仍需提高，因此应进一步完善有效机制，提高针对低龄儿童的预防接种服务和实施能力；广大医务人员应积极推荐高危人群接种流感疫苗，提升接种信心。

疫苗生产企业也应加大新型疫苗研发的力度，并建立完善的流感疫苗需求评估机制，有计划地扩大流感疫苗产能和供应量，满足疫情防控和疾病预防的需要，真正发挥流感疫苗在个体和人群中的价值。

撰写 | Vaccine前沿

校稿 | Gddra  

编审 | Hide / Blue sea

编辑  设计 |  Alice

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