支持药品注册的安全性数据的收集及报告

可靠的安全性数据库是描述药物安全性特征的基础。依据药品注册法规，申办方是药物临床试验安全性信息监测与非预期严重不良反应报告的责任主体。本文整理支持药品注册的安全性数据的收集及报告，以供参考。

一、临床试验期间安全性数据的收集及快速报告

1.规范、全面收集安全性数据

在临床研发过程中发现的重要安全性信息，需要进行规范收集。遵循ICH GCP标准，采用统一的定义和术语、统一的方法，来收集临床试验期间安全性数据。申办方获准开展药物（包括化药、中药及生物制品）临床试验后，对于临床试验期间发生的（包括中国境内和境外）所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应，以及《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》规定的其它情形，都应在规定的时限内向国家药品审评机构进行报告。

2.在适当情况下，可采用选择性安全性数据收集

在适当情况下，经药品监管机构同意，申办方可以减少上市前后期和上市后的临床试验中安全性数据的收集，采用选择性安全性数据收集的方法，例如长期结局试验。申办方和研究者可以参照ICH 《E19在特定的上市前后期或上市后临床试验中选择性收集安全性数据》进行选择性安全性数据收集，但需要确保使用选择性安全性数据收集的方法不会影响常规患者护理。研究者应在病例报告表中记录采用选择性安全性数据收集的安全性数据，以及将其报告给申办方以进行后续评价并提交给监管机构。

在药品上市前，通常需要全面收集安全性数据，以阐明不良事件的频率、严重程度、严重性和剂量效应，包括亚组之间的潜在差异，例如人口统计学、病史和/或合并治疗。在极少数情况下，当从已完成的临床试验中已获得足够的安全性数据时，在III期临床试验中可以选择性收集安全性数据。

3.快速报告形式

国家药品审评机构以符合ICH E2B（R3）的电子传输方式接收申办方提交的药物临床试验期间个例安全性报告后，进行分析评估，必要时按相关标准提出修改试验方案、暂停或终止药物临床试验等意见。个例报告传输方式仅限于Gateway方式和申请人之窗上传XML文件方式，不接受以邮件/纸质/其他方式提交CIOMS表等。

对于尚未建立药物警戒系统、无法通过Gateway方式和申请人之窗上传XML文件方式提交个例报告的申办方，可以委托第三方（如CRO）进行报告。

4.快速报告要求

递交的个例安全性报告数据除需满足ICH发布的 E2B（R3）相关文件外，还需要满足《个例安全性报告 E2B（R3）区域实施指南》的有关要求。非预期严重不良反应个例安全性报告内容应按照ICH 《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全性报告传输的数据要素》相关要求报告。相关术语应采用ICH《M1：监管活动医学词典（MedDRA）》进行编码。

申办方获知严重不良事件后，应立即对严重不良事件进行全面分析、评估和判断。根据严重不良事件的性质（类别）按照时限向国家药品审评机构快速报告。

首次报告在规定的时限内必须做到：①可确认的患者；②可疑药物；③确定的报告来源；④不良事件或结局：可认定是严重和非预期、在临床研究中发生的、与用药有合理的可疑的因果关系。应该积极获取随访的信息并及时上报。

以下情况一般不作为快速报告内容：①非严重不良事件；②严重不良事件与试验药物无关；③严重但属预期的不良反应；④当以严重不良事件为主要疗效终点时，不建议申办方以个例安全性报告（ICSR）形式向国家药品审评机构报告。⑤与安慰剂相关的不良事件一般不符合不良反应的标准而快速报告。

阳性对照药相关的严重不良反应，申办方有责任决定是否向其他的药品生产商和/或直接向国家药品监督管理部门报告。申办方必须向药品生产商或直接向国家药品监督管理部门报告该类事件。

4.申办方职责

①申办方应指定专职人员负责临床试验期间安全性信息监测与严重不良事件报告管理；

②申办方应制订临床试验期间安全性信息监测与严重不良事件报告标准操作规程，并对所有相关人员进行培训；

③申办方应掌握临床试验过程中最新安全性信息，及时进行安全风险评估，向试验相关方通报有关信息，并负责对非预期严重不良反应进行快速报告。

二、上市后安全性数据的收集及报告

1.上市后临床试验安全性数据收集及报告

对于附条件批准药品需按要求完成的临床试验、上市许可批件中有特别要求的Ⅳ期临床试验，安全性数据的报告要求以境内首例受试者签署知情同意书开始，至境内最后一例受试者随访结束。

在联合用药的临床试验中，若未上市药物联合已上市药物（增加适应症或者功能主治等需要申请开展新的药物临床试验的除外），未上市药物发生的可疑且非预期严重不良反应上报至国家药品审评中心，仅与已上市药物相关的严重不良反应，应告知药品上市许可持有人和/或临床试验机构向国家药品评价中心进行报告。

药品上市后的临床试验中，也可以采用选择性安全性数据收集方法，但要保障试验目的和受试者的权益不受影响。申办方和研究者可以参照ICH 《E19在特定的上市前后期或上市后临床试验中选择性收集安全性数据》进行选择性安全性数据收集，但需要确保使用选择性安全性数据收集的方法不会影响常规患者护理。研究者应在病例报告表中记录采用选择性安全性数据收集的安全性数据，以及将其报告给申办方以进行后续评价并提交给监管机构。

2.已上市药品不良反应自发报告

自发报告是以医师、患者等主动报告临床发生的药品不良反应为基础的报告制度，是目前被各国广泛采用的上市后药品安全性监测手段。医疗机构、药品上市许可持有人和药品经营企业发现药品不良反应，应该直接通过国家药品不良反应监测系统报告。医疗机构和药品经营企业也可以直接向药品上市许可持有人报告。

个人发现可疑药品不良反应，可以向经治医师报告，也可以向药品上市许可持有人、经营企业或者当地的药品不良反应监测机构报告，必要时提供相关的病历资料。

药品上市许可持有人应根据药品上市后的安全性、有效性情况主动申请修订说明书，药品监督管理部门也可以根据药品不良反应监测、药品上市后评价结果等信息要求药品上市许可持有人修订药品说明书，或统一发布药品说明书修订公告。

本文参考资料：

1.《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》2018

2.药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答（2.0版）2023

3.ICH《E19：在特定的上市前后期或上市后临床试验中选择性收集安全性数据》

4.ICH《E2A：临床安全性数据的管理：快速报告的定义和标准》

5.ICH《E2B(R3)个例安全报告（ICSR）电子传输执行指导原则》

6.ICH《个例安全性报告E2B（R3）区域实施指南》

7.《药品不良反应报告和监测管理办法》2011