高密度脂蛋白亚组分的抗炎功能在代谢不健康/肥胖中的潜在作用

肥胖是指机体总脂肪含量过多和/或局部脂肪含量增多及分布异常，是由遗传和环境等因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病[1]。

肥胖已被WHO认定为疾病。当前，中国50%以上的成年人和约20%的学龄儿童超重或肥胖，在部分城市中，儿童青少年超重、肥胖率已达40%。在过去的20年间，中国超重率、肥胖率，以及相关慢性病的患病率迅速攀升。

肥胖也会引发一系列健康问题，例如，增加高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病、心肌梗死、卒中及部分肿瘤等多种慢性病的风险[2]。

作为日益严重的社会健康问题，关于肥胖的研究也层出不穷。然而，在代谢不健康/肥胖中，高密度脂蛋白亚组分与免疫反应细胞的关系尚未明确。

由南方医科大学附属第三医院肾脏内科牵头，使用国盛医学全球独创的HDL微流控电泳平台研究高密度脂蛋白亚组分的文章《Potential role of anti-inflammatory HDL2b subclasses in metabolic unhealth/obesity》（IF=6.355）在《Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology》杂志上发表。该研究旨在揭示代谢不良/肥胖时高密度脂蛋白亚组分与免疫细胞及炎症标志物的关系变化，以了解高密度脂蛋白亚组分抗炎的作用。

该项研究纳入了316名参与者，根据是否存在肥胖或超重以及是否存在代谢不健康的组合分为几组:代谢健康正常体重（MHNW）、代谢不健康正常体重（MUNW）、代谢健康肥胖（MHO）和代谢不健康肥胖（MUO）。

除了腰围外，根据《国家胆固醇教育计划成人治疗小组III》代谢不良的定义为高血压(收缩压/舒张压130/85mmHg或既往诊断高血压的治疗)、低高密度脂蛋白胆固醇水平(男性<1.05mmol/L，女性<1.25mol/L)、高甘油三酯(1.7mol/L)、高血糖(空腹血糖5.6mol/L或既往诊断为T2DM)。

根据世界卫生组织的标准，代谢健康正常体重被定义为正常体重，即BMI在18.5kg/m2 至<25.0kg/m2之间，没有代谢不健康的迹象。代谢不健康正常体重使用具有两个或两个以上代谢不健康标准且体重正常的定义。

代谢健康肥胖的定义是基于肥胖或超重(BMI 25kg/m2)的诊断加上代谢不健康的所有标准的缺失。代谢不健康肥胖使用具有两个或两个以上代谢不健康标准的定义，包括肥胖或超重（BMI 25kg/m2）。

排除患者的标准为：（1）患有恶性肿瘤、全身性免疫疾病、急性/慢性感染性疾病或酒精性肝病；（2）使用调脂药物；（3）年龄小于18岁或大于75岁。

具体数据统计指标见表1，使用SPSS23.0进行统计分析。

研究对象特点

316名参与者组成了研究队列。中位年龄为55岁，其中68.8%为女性。除了性别、吸烟状况、体育锻炼和饮酒外，基线队列的特征有显著差异(p<0.05)(表1)。与其他组相比，代谢不健康肥胖参与者的血压、空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR、血脂水平和体重的代谢健康状况较差。然而，代谢不健康肥胖组的高密度脂蛋白胆固醇水平较低。代谢不健康正常体重患者的代谢健康状况较代谢健康肥胖患者差。

表1：基线时研究队列的特征

高密度脂蛋白亚组分的分布

图1显示了在代谢性疾病和健康对照组中HDL2b和HDL3测量的临床应用。代谢不健康肥胖患者的HDL2b比例比对照组(HDL2b 35%，HDL3 20%)分别低8%(27%)和11% (31%)(p< 0.01)(图1)。

图1：组间HDL亚组分的分布

对照组和代谢健康肥胖之间的HDL2b分布没有显著差异(HDL2b 35%，HDL3 23%)。代谢不健康正常体重组的HDL2b百分比(32%)低于对照组，HDL3百分比(26%)高于对照组(p< 0.01)。

代谢不健康肥胖组HDL2b的血清浓度(mmol/L)为0.37±0.15，显著低于对照组(0.64±0.18)、代谢健康肥胖组(0.57±0.18)和代谢不健康正常体重组(0.50±0.21)。

代谢不健康肥胖组HDL3小颗粒浓度(mmol/L)(0.41±0.09)高于对照组(0.33±0.08)、代谢健康肥胖组(0.35±0.13)和代谢不健康正常体重组(0.38±0.10)(p< 0.01)。这些结果表明，HDL2b和HDL3与代谢/肥胖状态密切相关。

高密度脂蛋白相关蛋白的改变

HDL亚组分的功能特性与结构蛋白密切相关。因此，结构蛋白的改变可能会影响高密度脂蛋白亚组分的功能特征。不仅高密度脂蛋白亚组分的分布，而且与高密度脂蛋白相关的结构蛋白如apoA-1、RBP和PON-1的分布也随着代谢疾病的恶化而改变。

图2显示了代谢不健康/肥胖中HDL相关蛋白的测量水平。血清apoA-1浓度(mg/dL)在代谢不健康肥胖组(1.4±0.05)或代谢不健康正常体重组(1.4±0.09)或代谢健康肥胖组(1.5±0.09)和代谢健康正常体重组(1.6±0.04)均较低(图2(A))。

代谢不健康肥胖组(65.5±2.0)或代谢不健康正常体重组(61.9±3.3)的血清RBP水平(mg/L)高于代谢健康正常体重组(47.7±1.1)(图2(B))。

图2：组间HDL相关蛋白的改变

在HDL相关蛋白中，PON-1也被认为是一种抗氧化酶，然而，血清中PON-1浓度在各组之间没有显著差异。

随着代谢不健康/肥胖的恶化，炎症水平增加

肥胖和代谢异常患者的淋巴细胞(1.7 109/L、2.0 109/L、2.2 109/L、2.3 109/L)(图3(D))、IL-6水平(以pg/ ml计)(四组分别为3.4±0.3、3.6±0.1、3.9±0.2、4.1±0.2)(图3(E))和hs-CRP (mg/L)(四组分别为1.6±0.5、1.8±0.2、3.0±0.7、3.5±0.6)(图3(F))均一致观察。

白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数分布无显著性差异(图3(A-C))。B细胞和T细胞都在代谢异常肥胖中释放包括IL-6在内的促炎细胞因子，在代谢异常肥胖中支持局部和全身炎症。

图3：各组炎症细胞计数及炎症因子的变化

高密度脂蛋白亚组分与代谢变量、炎症细胞因子和炎症细胞之间的相关性

表2显示HDL亚组分与代谢变量(腰围、SBP、TG、HDL-C、FPG、IR指数)、HDL相关蛋白(RBP、apoA-1、PON-1)、免疫细胞(WBC、淋巴细胞、单核细胞)、炎症因子(IL-6、hs-CRP)的相关性。

表2：HDL亚组分与代谢因子和炎症指标之间的相关性

作者进一步采用年龄、性别、吸烟和体育锻炼调整的模型进行多元回归分析(表3)。TG、apoA1、HOMA-IR和hs-CRP水平与HDL2b水平直接相关(p<0.05）。hs-CRP水平与HDL3无相关性，见表3。

表3：逐步线性回归模型

经多变量调整后，低血清HDL2b ( log per 1% ；非标准化系数β: -4.80；95%可信区间:-8.13 ~- 1.46；p=0.005)，和高血清HDL3( log per 1%；非标准化系数β: 3.80；95%可信区间:1.50~6.10；p=0.001)与高水平的WBC显著相关；

低血清HDL2b ( log per 1% ；非标准化系数β:-1.53；95%可信区间:-2.54 ~ -0.41；p=0.008)，和高血清HDL3(log per 1% ；非标准化系数β: 1.12；95%可信区间:0.36~1.89；p=0.001)与淋巴细胞的高水平显著相关；

低血清HDL2b (log per 1%；非标准化系数β:-9.67；95%可信区间:-14.49至-4.91；p<0.001)与hs-CRP高水平显著相关(表4)。

表4：HDL亚组分与炎症指标的多元线性回归分析

HDL2b作为代谢不健康/肥胖的保护因子

通过调整混杂因素，采用多项logistic回归来评估代谢/肥胖状态与HDL2b亚组分之间的关联。HDL2b水平(%)是代谢健康肥胖的保护因子(b¼0.193；比值比(OR): 0.825；95%可信区间(CI): 0.716-0.949；p¼.007)，代谢不健康正常体重 (0.130；0.878；0.795-0.970；代谢不健康肥胖(-0.276；0.758；0.675-0.852；(图4)。

HDL3是代谢健康肥胖的危险因素(b¼0.131；或者:1.140；95%ci: 1.010 ~ 1.286；p¼.024)，代谢不健康正常体重 (0.108；1.114；1.019-1.219；0.000)和代谢不健康肥胖 (0.269；1.308；1.173-1.459；0.000)。高水平的HDL3和低水平的HDL2b增加了不良代谢/肥胖状态的可能性。

图4：多项式logistic回归分析的结果

该表明，代谢不健康/肥胖伴随着高密度脂蛋白亚组分分布的改变以及结构和功能的改变。代谢/肥胖状态影响HDL2b亚组分，这与胰岛素抵抗、高水平的TG和低水平的apoA-1有关。

除HDL2b亚组分的比例和浓度发生变化外，相关的结构蛋白也发生变化，RBP浓度升高，血清apoA-1水平降低。

重要的是，临床观察到HDL2b颗粒与WBC计数、淋巴细胞计数和hs-CRP水平呈负相关。HDL2b可能通过负向调节淋巴细胞的激活而发挥抗炎作用。高水平的HDL3和低水平的HDL2b会增加产生不良代谢/肥胖状况的可能性。HDL2b可能是未来代谢不健康/肥胖的治疗靶点。

参考文献：

[1]中国医疗保健国际交流促进会营养与代谢管理分会, 中国营养学会临床营养分会, 中华医学会糖尿病学分会,等. 中国超重/肥胖医学营养治疗指南(2021)[J]. 中国医学前沿杂志:电子版.

[2]中国营养学会肥胖防控分会, 中国营养学会临床营养分会, 中华预防医学会行为健康分会,等. 中国居民肥胖防治专家共识[J]. 中华流行病学杂志, 2022, 43(5):18.

[3]Tang H , Xiang Z , Li L , et al. Potential role of anti-inflammatory HDL2b subclasses in metabolic unhealth/obesity[J].