TME中的免疫细胞代谢

代谢重编程

是细胞为满足能量需求，通过改变代谢模式促进细胞增殖和生长的机制，这不仅能帮助细胞抵御外界胁迫，还能赋予细胞新的功能。

肿瘤的代谢重编程使其获得支持细胞存活、逃避免疫监视和加强增殖能力的代谢特征。免疫细胞的代谢可塑性和适应性是其功能特化的关键，在TME中通过动态重编程产生不同功能。

T细胞的关键代谢途径

TME中免疫细胞代谢改变

TME中肿瘤细胞与免疫细胞之间的营养竞争和协调是影响肿瘤免疫的关键，并且代谢产物也会影响T细胞代谢过程。

葡萄糖代谢

肿瘤浸润的T细胞中，糖酵解关键酶ENO1活性缺陷是引起严重糖代谢障碍的关键。ENO1缺陷导致磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）减少，使PEP对SERCA通道抑制功能受损，导致体外钙依赖性NFAT信号减弱破坏。因此增加T细胞中PEP表达能有效增强其抗肿瘤免疫反应。VHL蛋白通过降解HIF导致假性缺氧，删除VHL蛋白可以增强糖酵解，促进组织驻留记忆T细胞（Trm）细胞重编程和增强CD8+T细胞抗肿瘤活性，对CAR-T疗法也有改善作用。NF-κB诱导激酶（NIK）能够阻止糖酵解限速酶HK2自噬降解来增强糖酵解，介导T细胞代谢重编程和限制Tex细胞积累。但是NF-κB和HK2过渡激活与肿瘤PD-L1表达密切相关。糖酵解缺陷还会通过PI3K-Akt-mTOR信号诱导代谢功能障碍。通过AGK磷酸化PTEN，可以拮抗PI3K信号促进下游糖酵解功能以改善CD8+T细胞的抗肿瘤免疫反应。组蛋白甲基转移酶EZH2调控肿瘤瘤内T细胞多功能性和存活，糖代谢障碍也会导致EZH2表达降低。

脂质代谢

TME中脂质代谢对T细胞功能的复杂调控也是抗肿瘤免疫的重要因素。肿瘤浸润的CD8+T细胞摄取胆固醇增加内质网应激（ERS）相关转录因子XBP1活性来增加PD-1表达，并且PD-1能够进一步促进肿瘤浸润T细胞线粒体和脂质代谢改变。CD36+CD8+T细胞摄取脂肪酸或氧化脂质并通过过氧化作用介导铁死亡和由p-38激酶驱动的耗竭程序，最终造成功能抑制。乙酰辅酶A乙酰转移酶1（ACAT1）通过促进胆固醇酯化，增加TCR信号簇集和信号传导以增强抗肿瘤免疫反应。

其他代谢产物

除糖、脂质外，其他代谢产物也参与调控肿瘤浸润CD8+T细胞代谢状态。

细胞外代谢物：

肿瘤细胞表达高水平的蛋氨酸转运蛋白Slc43a2，能够限制T细胞的蛋氨酸代谢和抗肿瘤功能。肿瘤细胞会摄取高水平谷氨酰胺作为能量来源，阻断肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取能够使TME中T细胞在内的免疫细胞获取更多的葡萄糖，从而促进T细胞的浸润和效应功能。胞外K+浓度升高能够促进T细胞干细胞样程序，使用K+处理的T细胞拥有更好的抗肿瘤功能。

细胞内代谢物：

四氢生物蝶呤（BH4）对瘤内T细胞功能发挥起关键作用，过表达BH4合成酶GCH1能够增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性。CD8+T细胞代谢物S-2-HG高水平表达促进T细胞增殖、存活、抗肿瘤功能。但异柠檬酸脱氢酶1突变会产生R-2-HG，导致T细胞功能损害。在IL-2刺激下T细胞产生的5-羟色氨酸，通过激活芳香烃受体AhR转录活性发挥抗肿瘤免疫反应。肿瘤的色氨酸分解产物犬尿氨酸也能够激活AhR，对T细胞也可能具有相似作用

其他免疫细胞

除CD8+T细胞外，其他的免疫细胞在肿瘤部位同样发生代谢重编程。DC细胞的活化及对T细胞的激活依赖于糖酵解代谢重编程。此外， DC细胞的氧化酯化会其交叉提呈抗原的功能，并且 脂质的过氧化会激活XBP1使脂质积累导致DC细胞功能降低。活化的Treg细胞通过增强糖酵解来向肿瘤部位迁移，糖代谢异常会导致其稳定性异常而影响功能。 肿瘤内Treg细胞的线粒体代谢适应性受到细胞外乳酸盐和脂肪酸调控，缺乏乳酸转运蛋白MCT1和脂肪酸转运蛋白CD36会产生很强的抗肿瘤反应。共抑制受体如 CTLA-4能够抑制Treg细胞糖酵解，这种抑制作用 可能对其他营养来源的代谢途径同样存在。以及 PD-1在肿瘤中Treg上表达，也与Treg细胞中葡萄糖代谢限制有关。

小结

代谢重编程是TME中免疫细胞命运的驱动因素，特定的代谢调节因子对于改进肿瘤治疗具有很强的临床潜力， 靶向免疫代谢是治疗人类疾病的一个很有希望的策略。   

参考文献

Siska PJ et al. Mitochondrial dysregulation and glycolytic insufficiency functionally impair CD8 T cells infiltrating human renal cell carcinoma. JCI Insight. 2017 Jun 15;2(12):e93411. 

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Watson MJ et al. Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid. Nature. 2021 Mar;591(7851):645-651. 

Wang H et al. CD36-mediated metabolic adaptation supports regulatory T cell survival and function in tumors. Nat Immunol. 2020 Mar;21(3):298-308. 

来源： 闲谈 Immunology 2022-10-28

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