【醉翁之艺】瑞马唑仑对接受骨科手术的老年患者术后谵妄的影响：一项前瞻性随机对照临床试验

术后谵妄 （POD） 是老年患者麻醉和手术后常见的并发症，估计发病率为 10-50%，具体取决于手术类型。POD患者术后并发症和死亡的风险增加。瑞马唑仑是一种新型超短效苯二氮卓类药物，其代谢主要依靠组织酯酶，与肝肾功能无关，其代谢产物无活性。此外，瑞马唑仑的注射疼痛和心血管和呼吸抑制发生率低于丙泊酚。基于这些特征，瑞米唑仑似乎是老年手术患者的理想静脉麻醉剂。然而，先前的研究表明，苯二氮卓类药物会增加POD的风险。美国老年医学会和其他组织的指南也建议尽量减少老年手术患者的苯二氮卓类药物暴露。作为一种新型苯二氮卓类药物，关于瑞马唑仑与POD的关联，只有两项新发表的观察性研究。因此，瑞马唑仑是否会增加老年患者POD的发病率仍不清楚。因此，作者设计了一项随机对照试验（RCT），以评估术中使用瑞马唑仑与丙泊酚对接受骨科手术的老年患者的POD的影响。

目的  

评估术中使用瑞马唑仑与丙泊酚对接受骨科手术的老年患者的POD的影响。

方法

该研究是一项单中心、患者和评估者盲法RCT，已获得中国郑州大学第一附属医院伦理审查委员会（2021-KY-0843-002）的批准。该研究纳入了2021年11月至2022月6月在郑州大学附属第一医院接受骨科手术的患者。纳入标准为：1）年龄≥60岁;2）择期在全身麻醉下行骨科手术;3）ASA分级I-III级;4）患者签署知情同意书。排除标准为：1）急诊手术;2）无法进行口头交流;3）术前谵妄或痴呆;4）其他疾病，包括对苯二氮卓类药物不耐受或过敏，重症肌无力，精神分裂症和严重抑郁状态。术前认知功能通过简易精神状态检查（MMSE）进行筛查。我们使用评分并结合患者教育水平来代表患者术前认知状况（<= 17与中等教育水平，或MMSE <= 20与小学教育水平，或MMSE <= 21与文盲教育水平）。谵妄通过混淆评估方法（CAM）进行评估。CAM是一种标准化工具，用于通过基于谵妄的四个主要特征的诊断算法来识别谵妄：急性发作和波动病程，注意力不集中，思维混乱和意识水平改变。

随机化和盲法

计算机生成的具有 1：1 分配的简单随机列表由研究前未参与试验过程、随访和分析的研究人员创建。为了隐藏分配，分组信息被放置在密封的不透明信封中，在随机化后依次交给临床医生，然后进入手术室。参与的麻醉医生知道患者分组情况，但他们没有参与后续评估。随访研究者对干预不知情。

试验过程

两组患者均不使用术前用药。使用标准麻醉监护，包括对患者的心电图、血压和血氧饱和度进行常规监测。在手术过程中用双光谱指数（BIS）监测麻醉深度。

在分配到瑞米唑仑组（R组）的患者中，用瑞米唑仑（0.2-0.3mg.kg-1）诱导麻醉）和阿芬太尼（0.04–0.06mg.kg-1））用于镇静和镇痛。吸入地氟醚0.3MAC联合静脉输注瑞米唑仑维持麻醉，通过调整瑞米唑仑剂量维持BIS值在40-60之间。

在分配到丙泊酚组（P组）的患者中，用丙泊酚（1.0-1.5mg.kg-1）诱导麻醉）和阿芬太尼（0.04–0.06 mg.kg-1）用于健忘症和镇痛。吸入地氟烷0.3 MAC联合静脉输注丙泊酚维持麻醉，通过调节丙泊酚剂量维持BIS值在40-60之间。

瑞芬太尼 （0.1–0.2 μ g.kg-1.min-1）用于两组术中镇痛。罗库溴铵用于肌肉松弛。吸入60%的氧气进行机械通气，以将二氧化碳的潮气末压力维持在35-40 mmHg。手术期间血压维持在基线的20%以内。麻醉医生根据患者病情选择合适的血管活性药物（麻黄碱和/或去甲肾上腺素），并记录血管活性药物的消耗情况，最终转化为去甲肾上腺素当量（1mg麻黄碱相当于1μg去甲肾上腺素）。

手术结束时停止所有药物，患者被转移到麻醉后护理室（PACU）进行恢复。术后镇痛采用患者自控静脉镇痛，采用氢吗啡酮0.2mg.kg-1加帕洛诺司琼0.5mg建立。临床医生避免在全身麻醉期间给予咪达唑仑、氯胺酮、右美托咪定和盐酸青霉素。术后进行随访评估。还记录了基线和围手术期数据以及不良事件。 

观察指标

主要结局是术后前三天谵妄 的发生率。 谵妄 评估每天在8： 00-10： 00和16： 00-20：00 之间使用CAM进行两次，由在研究前接受过培训且未参与患者临床护理的同一研究成员进行。 根据Richmond镇静量表 （RASS） 在评估谵妄之前评估的意识水平，将 POD 患者进一步分为三种亚型： 当 RASS 始终呈阳性时定义多动性谵妄（+1 至 +4）;当 RASS 始终为中性或阴性（-3 至 0）时，定义低活动性谵妄;当观察期间同时出现低动和多动谵妄发作时，定义了混合性谵妄。 谵妄 的发病时间和持续时间也记录为每位患者的POD天数。次 要结局是通过三个方面评估（躁动的发生率、拔管时间和PACU住院时间）。 躁动发生在全身麻醉觉醒的早期阶段，并通过 Riker 镇静-激越量表进行评估。

不良事件包括术中知晓、PACU 缺氧、术后恶心和呕吐以及计划外转移到重症监护病房 （ICU）。术后24-48小时评估术中意识。如果患者当时处于谵妄状态，将在患者出院前评估术中是否发生知晓。PACU 中的血氧饱和度 <90% 定义为 PACU 缺氧。诱导麻醉后5分钟内记录血压，收缩压低于90mmHg定义为诱导后低血压。在术后三天，还使用数字评定量表（0-10）进行疼痛评估。

统计分析

连续变量表示为平均值（标准差）或中位数（四分位距），具体取决于它们的分布。如果呈正态分布，则与t检验进行比较，如果不是，则与Mann-Whitney U检验进行比较。分类数据以频率和百分比表示，并使用2尾χ2检验或费舍尔精确检验进行分析。对于谵妄的主要结局，将两组与χ2检验进行比较，以比较2×2列联表的概率差异。报告了95%置信区间（CIs）的风险比（RR）、风险差（RD）和差值。所有统计检验均为2侧，P值<0.05被认为具有统计学意义。使用SPSS版本24（IBM，Armonk，NY，USA）进行统计分析。

结果

共纳入3 20患 者，其中瑞马唑仑组158名，丙 泊 酚组162名。 最终300名参与者纳入统计分析。 丙泊酚组的患者比瑞米唑仑组的患者需要更多的术中血管活性药物剂量（P = 0.003）。 所有研究参与者中POD的总发病率为14.0%，其中瑞米唑仑组23名（15.6%），丙泊酚组19名（12.4%）患有POD.两组POD的起病时间和持续时间相似（P = 0.13，P = 0.77）。 瑞米唑仑组和丙泊 酚组的多动性谵妄（47.8% vs 31.6%）、低活动性谵妄（34.8% vs 47.4%）和混合性谵妄（17.4% vs 21.1%）的发生率相似。 恢复期急躁动患者瑞米唑仑组为16例（10.9%），丙泊 酚组为10例（6.6%），但差异无统计学意义。 瑞米唑仑组拔管时间和总PACU停留时间均高于丙泊 酚组，差异有统计学意义（P < 0.001，P<0.001）

不良事件

两组所有患者均无术中 知晓 。 瑞米唑仑组诱导麻醉后低血压的比例为 17.1%，低于丙泊酚组的43.0%，差异有统计学意义。 PACU缺氧患者瑞米唑仑组为24例（16.4%），丙泊酚组为16例（10.7%）。 患者术后出现恶心呕吐 为 瑞米唑仑 组 37例（29.1%）和丙泊酚 组 31例（22.7%），差异无统计学意义。 此外，共有五名患者计划外转移到重症监护室。 在这五例患者中，瑞米唑仑组中有一例因术中失血量高而被转移到ICU。 其他4例转院患者为丙泊酚组，其中3例因氧合不良、呼吸困难和喘息转入呼吸ICU ， 1例 因颈椎创伤被转移到 ICU。

结论

在接受骨科手术的老年患者中，术中使用瑞米唑仑与术后前3天的POD发生率增加无关。

醉翁之艺 点评

在这项前瞻性RCT中，该研究的结果表明，与丙泊酚相比，术中使用瑞米唑仑与术后前3天的POD发生率增加无关。此外，瑞米唑仑治疗的患者诱导后低血压发生率较低，术中血管活性药物剂量较少，但术后拔管时间和PACU停留时间较长。     

先前的研究表明，在ICU中用苯二氮卓类药物镇静的患者比使用非苯二氮卓类药物（右美托咪定，丙泊酚）的患者谵妄发生率更高。该研究的结果显示，与丙泊酚相比，使用瑞米唑仑的患者的POD发生率没有统计学差异（15.6% vs 12.4%），这可能是由于其独特的代谢特征。既往的证据表明，具有不同半衰期的苯二氮卓类药物对谵妄的影响似乎不同。Marcantonio等人发现，使用长效苯二氮卓类药物（氯氮卓、地西泮和氟拉西泮）的患者的POD发生率高于短效苯二氮卓类药物（奥沙西泮、劳拉西泮、三唑仑、咪达唑仑和替马西泮）的患者。此外，最近的研究甚至表明短效苯二氮卓类药物与POD发病率降低有关。作为一种新型超短效药物，瑞米唑仑的药代动力学特性大大降低了麻醉药物蓄积对术后患者的不良反应。     

以前关于苯二氮卓类药物和谵妄的研究，除了与ICU中其他镇静药物的比较外，主要是观察性的。尽管许多观察性研究得出结论，围手术期苯二氮卓类药物与术后谵妄有关，但这些研究未能清楚地描述药物类别、目的、持续时间和时间，引发了对潜在混杂因素的担忧。应该强调的是，苯二氮卓类药物广泛用于慢性焦虑、失眠和睡眠障碍，这些患者本身可能更容易患 POD。重要的是，苯二氮卓类药物可用于治疗酒精或镇静药物戒断性谵妄、谵妄的激越症状和谵妄的早发症状，如睡眠障碍。我们的研究是一项精心设计的随机临床试验。两组基线特征平衡，用药目的也一致，有效避免了偏倚，对临床实践具有参考价值。此外，一项已发表的RCT方案旨在调查瑞米唑仑与丙泊酚术后镇静对心脏手术后POD的影响，我们期待在不久的将来获得他们的结果，以便更好地了解瑞米唑仑在不同时间用于不同人群时对谵妄的影响。     

该研究的结果表明，与丙泊酚相比，瑞米唑仑的低血压发生率较低，术中血管活性药物剂量较少，这与以往的报道一致。值得注意的是，低血压通常与不良结局有关，特别是在患有多种合并症的老年人中，这可能导致围手术期认知能力下降。瑞米唑仑稳定的血流动力学特性可能降低POD的可能性。     

该研究中瑞米唑仑的拔管时间较长，与之前的研究一致。然而，该研究没有使用苯二氮卓受体的竞争性拮抗剂氟马西尼。结果表明，氟马西尼能迅速逆转瑞米唑仑的镇静作用，缩短中位时间达到完全警觉状态，有效逆转精神运动和心血管功能障碍。氟马西尼的使用可能提供甚至超过丙泊酚恢复速度的机会，这需要进一步比较。虽然瑞米唑仑的代谢被认为与肝肾功能无关，不会产生积累，但最新研究表明，严重肝功能障碍患者的代谢可能会减慢。这可能表明我们应该减少瑞米唑仑的剂量或在特殊个体中尽早停用。     

然而，这项研究有几个局限性。首先，作为仅纳入接受骨科手术的患者的单中心研究，结果的普遍性可能有限。未来有必要进行涉及接受不同类型手术的患者的大型多中心研究。其次，本研究排除了术前谵妄和痴呆患者，瑞米唑仑对这些患者的影响有待进一步探讨。第三，我们使用BIS监测手术期间的麻醉深度，但BIS监测瑞米唑仑麻醉深度的可靠性尚不清楚。尽管如此，术中BIS值维持在40-60，没有患者报告术中意识。第四，我们每天两次评估POD，持续三天，鉴于谵妄的波动性，我们可能仍然会错过一些夜间谵妄患者和三天后开始的患者。第五，考虑到失访率低于预期，当完成科目的最低人数达到300人时，提前进行了初步统计分析。而且这项研究没有能力检测组间的差异。最后，本研究仅对POD进行了短期随访，并且需要对与苯二氮卓类药物相关的其他影响进行长期随访，例如认知轨迹，跌倒和生活质量。     

编译： 朱成成

原始文献：Yang JJ, Lei L, Qiu D, Chen S, Xing LK, Zhao JW, Mao YY, Yang JJ. Effect of Remimazolam on Postoperative Delirium in Older Adult Patients Undergoing Orthopedic Surgery: A Prospective Randomized Controlled Clinical Trial. Drug Des Devel Ther. 2023 Jan 20;17:143-153. doi: 10.2147/DDDT.S392569. PMID: 36712948; PMCID: PMC9880012.                                 ‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍                                                                

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