术后ctDNA-MRD检测，可优化早中期肺癌患者临床分期

编译：广东省肺癌研究所 傅睿 

肺癌的预后受病理类型、TNM分期、分子分型、治疗策略等影响。部分早期肺癌尽管分期较早，但肿瘤生物学行为不佳，仍具有一定的复发风险。ctDNA-MRD检测的预后价值此前已有报道，在肺癌围术期展现出巨大的临床应用潜力，有助于在早-中期可手术肺癌中识别高危和低危人群。 

近期发表在Molecular Oncology（IF = 7.449）期刊上题为“Postoperative circulating tumor DNA can refine risk stratification in resectable lung cancer: results from a multicenter study”的研究成果[1]。该成果由   首都医科大学宣武医院张毅教授团队、广东省人民医院钟文昭教授团队、广州医科大学附属第一医院黄俊教授团队以及中日友好医院梁朝阳教授团队共同完成。  

这是一项前瞻性、观察性、多中心研究，纳入4个中心的177例早中期可手术肺癌患者，检测患者术后427例血浆样本，患者中I期占50.3%，腺癌占84.2%。中位随访时间16.0个月，23.2%患者出现疾病复发。

研究结果：

1. ctDNA-MRD状态校正早中期可手术肺癌患者的分期、预后

术后1月内及术后纵向监测ctDNA阳性患者的复发风险显著升高，DFS显著劣于阴性患者（图1A和1B）。多因素Cox分析显示术后ctDNA阳性是患者DFS缩短的独立危险因素（图1C）。ctDNA阳性相较于影像学检查可提前中位时间6.6个月（范围：0.7–27.0个月）提示患者疾病复发（图1D）。

此外，无论肿瘤分期如何，具有相同ctDNA状态的患者呈现相似的预后，即ctDNA阳性的患者均具有较差且相似的DFS，ctDNA阴性的患者均具有较好且相似的DFS（图1E和1F）。提示术后MRD检测具有潜在的校正TNM分期的价值。

图1 术后ctDNA状态预测早期可手术肺癌患者预后

2. 术后ctDNA状态与辅助治疗获益的相关性

前期研究表明，辅助治疗仅可为MRD阳性患者带来临床获益，这些结果的辅助治疗方式主要为化疗，而辅助靶向治疗与MRD阳性/阴性患者的生存获益的相关性知之甚少。

本研究结果显示：无论术后辅助治疗前ctDNA的状态如何，接受辅助靶向治疗的患者相比接受辅助化疗和未接受辅助治疗的患者复发风险显著降低，且具有更好的DFS（图2A和2B）。值得注意的是，由于纳入该分析的队列较小，接受不同辅助治疗方式的患者的临床特征分布不均，这一结果有待进一步验证。

图2 术后ctDNA状态与辅助治疗获益的相关性

3. ctDNA动态监测反映辅助治疗疗效

辅助治疗前ctDNA阳性的13位患者中，10位患者在辅助治疗中或辅助治疗结束后出现ctDNA水平清零并保持无疾病复发，1位患者在辅助治疗中和辅助治疗结束后ctDNA水平持续升高并出现疾病复发（图3）。因此，ctDNA动态监测可反映辅助治疗的疗效，ctDNA清零与辅助治疗的临床获益相关，而ctDNA持续升高提示辅助治疗获益有限。

图3 ctDNA动态监测反映辅助治疗疗效

4. ctDNA特有突变具有预测预后的价值

根据ctDNA突变是否在其匹配的肿瘤组织检出，分为肿瘤组织来源的ctDNA突变和ctDNA特有突变，二者的突变过滤筛选条件略有不同，但均经临床队列验证[2]。结果显示：携带ctDNA特有突变的MRD阳性患者与携带肿瘤组织来源的ctDNA突变的MRD阳性患者的复发风险相当，DFS无差异（图4）。表明肿瘤组织中未检出的ctDNA特有突变也具有预测复发的临床价值，提示我们ctDNA-MRD检测中除了关注肿瘤组织来源的ctDNA突变外，ctDNA特有突变也值得关注。

图4 ctDNA特有突变具有预测预后的价值

研究结论：

术后ctDNA-MRD检测具有优化早中期肺癌患者临床分期的潜力，肿瘤组织中未检出的ctDNA特有突变也具有预测复发的临床价值。  

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参考文献

[1] Mol Oncol. 2023 Feb 2. Epub ahead of print.

[2] Cancer Discov. 2022 Jul 6;12(7):1690-1701.