不仅晚期患者可以享受靶向治疗的红利 靶向降级让更多患者可手术！

分子靶向疗法的出现极大地改变了驱动基因改变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗，已经成为晚期NSCLC的一线标准治疗。其中，ALK抑制剂治疗ALK重排NSCLC的预后非常好，ALK重拍也被称之为“钻石突变”。但目前很少有研究探索在局部晚期可切除ALK重排NSCLC中的新辅助应用。近日，一篇研究探讨了一线阿来替尼治疗局部晚期或转移性ALK重排NSCLC后接受挽救性手术的临床特征、病理特征、术中表现和早期术后结果。

研究设计

这项回顾性研究收集并分析了10例基线局部晚期或转移性ALK阳性肺腺癌患者，这些患者于2020年1月至2021年12月期间接受手术切除。所有患者均为初治，起始剂量为阿来替尼600mg，每日2次。手术治疗包括肺叶切除和淋巴结清除。

结果

术前平均接受阿来替尼治疗212天(42-415天)，在大多数病例中，再定位显示肿瘤显著缩小(平均缩小75%，范围为25%-100%)。只有一例患者在治疗后出现肺部病变和纵隔淋巴结肿大。患者均接受R0手术切除，肺叶切除术为主8例，左肺切除术1例。

大部分病例采用标准开胸手术，但部分病例采用VATS手术或RATS手术，所有病例均进行淋巴结清扫，平均切除淋巴结数目为8个(范围6-18个)。

大部分患者均达到主要病例缓解（MPR）,手术治疗后，8例患者继续接受阿来替尼治疗，1例患者接受洛拉替尼治疗。

挽救性手术被认为是早期肿瘤治疗的重要手段。靶向治疗(尤其是TKIs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现极大地改变了晚期NSCLC的治疗格局。目前，晚期NSCLC病例可根据突变状态或PD-L1表达情况，采用靶向治疗或ICIs(联合化疗或单独使用)治疗。临床上，医生在处理转移或局部无法切除的NSCLC患者，可以通过降级治疗使得这些患者能够接受手术治疗。

奥希替尼是首个获批用于早期NSCLC的靶向TKI。ADAURA研究成功开启了肺癌辅助靶向治疗的新时代，第三代EGFR-TKI奥希替尼因此成功获批EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗新适应症。

目前尚无TKI获批用于新辅助治疗，但临床上也有一些研究进行了相应的探索。

1 NEOS研究：奥希替尼新辅助治疗

NEOS研究 是一项前瞻性、多中心、单组研究，旨在评估新辅助奥希替尼在EGFR突变可切除局部晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。纳入具有可测量的IIA-IIIB (T3-4 N2) 期肺腺癌和EGFR外显子19和/或21突变的患者，每天一次口服奥希替尼 80 mg，持续六周，然后进行手术切除。主要终点是根据实体瘤反应评估标准 1.1 版评估的客观反应率 (ORR)。

2018 年 10 月 17 日至 2021 年 6 月 8 日期间，对 88 名患者进行了资格筛选。40 名患者入组并接受新辅助奥希替尼治疗。在完成 6 周奥希替尼治疗的 38 名患者中，ORR为71.1%（27/38）（95% CI：55.2%-83.0%），疾病控制率（DCR）为100%。在外科手术中，高达71.1%的ORR意味着能够明显缩小肿瘤体积、提高R0切除率。

32 例患者接受了手术，其中 30 例 (93.8%) 成功进行了 R0 切除。此外，28名病理可评估参与者中有10.7%（95% CI：3.7%-27.2%）获得了主要病理缓解，其中1名（3.6%）获得了病理完全缓解；46.4% (13/28) 的参与者的病理反应≥50%。

40 名患者中有 30 名 (75.0%) 在新辅助治疗期间出现了治疗相关不良事件，3 名 (7.5%) 出现了 3 级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良事件是皮疹 (n=20 [50%]）、腹泻（n=12 [30%]）和口腔溃疡（n=12 [30%]）。

02 EMERGING-CTONG 1103：厄洛替尼新辅助

EMERGING-CTONG 1103【2】是一项II 期、随机对照试验，旨在比较厄洛替尼与吉西他滨联合顺铂（GC 化疗）作为 IIIA-N2 期非小细胞肺癌患者的新辅助治疗的疗效。

在筛选的 386 名患者中，72 名被随机分配到治疗组（意向治疗人群），71 名被纳入安全性分析（一名患者在治疗前退出）。厄洛替尼新辅助化疗与 GC 化疗的 ORR 分别为 54.1% 和 34.3%。两组均未发现病理学完全缓解。厄洛替尼和 GC 化疗组的 31 名患者中有 3 名 (9.7%) 和 23 名患者中有 0 名患者分别有主要病理反应。厄洛替尼（21.5 个月）与 GC 化疗（11.4 个月）相比，中位 PFS 明显更长。观察到的不良事件反映了两种治疗中最常见的不良事件。

与 GC 化疗相比，新辅助厄洛替尼的 ORR 在数值上更高，但差异不显著。未达到主要终点，但达到了次要终点。与 GC 化疗相比，接受新辅助厄洛替尼治疗的IIIA-N2 EGFRm NSCLC患者的 PFS 显著延长。

03 单组 2 期试验中的吉非替尼

这是一项在上海癌症中心进行的单组 II 期试验【3】，旨在探讨吉非替尼对 II-IIIA 期可手术非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的新辅助治疗方案的疗效和安全性。

在 35 名符合条件的患者中，33 名被认为是意向治疗人群。主要终点 ORR 为 54.5%，MPR 率为 24.2%。中位 DFS 为 33.5 个月（95% CI，19.7-47.3）；未达到中位总生存期。皮肤毒性（24/35，68.6%）和胃肠道症状（17/35，48.6%）是最常见的AE；没有患者报告 3 级或 4 级 AE。术后4例患者出现乳糜胸（4/33，12.1%）。与没有 MPR 的患者相比，MPR 患者的生存期更长（DFS，P = .019）。

在 II-IIIA 期 NSCLC 患者中使用吉非替尼进行新辅助治疗是安全的，对于肿瘤具有EGFR突变的患者可能是一种可行的治疗方法。

04 ASCENT：阿法替尼新辅助

Ascent 研究是一项探索阿法替尼联合标准新辅助治疗疗效的 II 期试验，研究纳入EGFRm IIIA/B 期 NSCLC 患者。受试者首先接受 2 个月阿法替尼治疗，后接受同步放化疗。主要结果是新辅助阿法替尼的客观缓解率 (ORR)。

阿法替尼新辅助治疗后的 ORR 为 11/19（58%；95% CI，33-80%）。1 名最初被认为无法手术的患者根据对新辅助阿法替尼的反应成为手术候选者；2 名接受新辅助阿法替尼治疗的患者出现疾病进展或表现出明确其现阶段为 IV 期的发现，停止了治疗。在接受切除术（全部通过肺叶切除术）的 10 名患者中，MPR 率为 70%。

05 SAKULA ：塞瑞替尼新辅助

SAKULA 是一项多中心单臂 II 期研究，旨在评估在 ALK 阳性可切除局部晚期 (LA) NSCLC 患者中使用塞瑞替尼进行新辅助治疗后进行手术的疗效和安全性。

7 名患者中有 6 名按计划完成了三个周期的塞瑞替尼新辅助治疗，71% (n=5) 的患者需要调整剂量。一名患者因肝炎退出研究。客观临床反应率为 100%。手术切除6例，完全（R0）切除5例。在 7 名可评估患者中，mpRR 为 57%（95% CI，18 至 90）；4例患者达到mpR，2例患者达到病理完全缓解。中位随访 10（范围 8-33）个月，1 名患者死于疾病进展，6 名患者存活，包括 4 名无复发患者。最常见的毒性是胃肠道毒性。

结果表明，新辅助塞瑞替尼在 ALK 阳性可切除 LA-NSCLC 患者中安全有效，病理反应率高，但由于样本量小，数据解释存在局限性。

总之，靶向治疗低毒性、更高的降期率和更好的缩瘤率或许能为临床提供更好的选择。同时传统新辅助放化疗后，需停药4-6周后方可手术，而新辅助靶向治疗或可提前到2周，甚至更短时间。我们相信在未来，靶向新辅助治疗将为非小细胞肺癌患者的治疗带来更多的选择以及更好的愈后。

参考文献：

1.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S152573042300044X

2.Osimertinib as neoadjuvant therapy in patients with EGFR-mutant resectable stage II-IIIB lung adenocarcinoma (NEOS): A multicenter, single-arm, open-label phase 2b trial

3.Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage IIIA-N2 -Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): A Randomized Phase II Study.

J Clin Oncol. 2019; 37: 2235-2245

4.Gefitinib as neoadjuvant therapy for resectable stage II-IIIA non-small cell lung cancer: A phase II study.

5.FP01.05 The ASCENT Trial: A Phase II Study of Neoadjuvant/Adjuvant Afatinib, Chemoradiation +/- Surgery for Stage III EGFR-Mutant NSCLC.

6.P1.18-04 Neoadjuvant Ceritinib for Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with ALK Rearrangement: SAKULA Trial

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