疫苗前沿 | 肝硬化患者如何选择疫苗？

肝硬化患者常发生细菌感染、病毒感染或混合感染，发生风险、感染严重程度随着肝病的进展而增加。细菌感染可使失代偿期肝硬化患者的死亡率增加3.75倍。细菌和病毒感染可以反过来恶化先前存在的肝脏损害，并导致肝硬化患者的失代偿。

肝硬化患者之所以高发感染，是因为肝功能障碍致免疫功能受损，导致补体蛋白、模式识别受体和急性期反应物合成减少，使免疫功能低下。网状内皮系统的功能障碍、肝脏功能受损、补体缺陷、中性粒细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞的改变、免疫球蛋白的异常合成以及巨噬细胞功能的抑制等多种因素，大大削弱了患者的免疫功能。

同时，免疫细胞上调了肿瘤坏死因子-α和表面激活标记物等病理细胞因子的产生，这种对病原体反应的改变使机体发生慢性全身炎症状态。在这些复杂机制的互相作用下，加重了肝硬化患者的病情。

肝硬化患者住院期间发生细菌感染的概率相当高，30%至50%的肝硬化患者在入院时或在住院期间发生医院获得性细菌感染。而肝硬化患者频繁住院的需要，又增加了这些患者医院感染的风险。

肝硬化患者发生肺炎球菌感染比其他感染更频繁，也更严重。与普通人群相比，肝硬化患者更易发生休克(13% vs. 6%)、菌血症(22% vs. 13%)和死亡(14.4% vs. 7.4%)；尿路感染、自发性细菌性腹膜炎、呼吸道感染和菌血症等也是肝硬化患者常见的细菌感染并发症，发生率分别为12%~29%、7%~23%、6%~10%和4%~9%。

对于免疫功能低下、又要经常出入医院的肝硬化患者来说，如何预防感染是一道令医生和患者都十分困扰的难题。接种疫苗作为大众认可的预防措施之一，自然少不了被列入肝硬化患者的预防举措中，但就像上文提到的那样，肝硬化患者体液免疫和细胞免疫反应均较差，失代偿性肝硬化患者对疫苗的反应性也大幅降低，容易失去长期免疫原性。所以，接种什么疫苗、在什么时间接种，都需要得到全面的评估。

对于慢性肝病患者来说，在病情早期接种疫苗，可以在免疫功能尚未受到严重打击的情况下产生免疫反应，这一点非常重要。此外，虽然肝硬化患者发生与接种疫苗相关的不良反应的风险并不会更高，但如果使用减毒活疫苗，可能比常人更容易发生毒力恢复等问题。

当前，欧美国家的各大医学学会基本都已经发布了慢性肝病疫苗接种的建议，但推荐意见、知道方针常有差异。一些研究表明，在接种疫苗的执行层面，肝硬化患者的疫苗接种率仍然较低。最近，在Vaccines杂志发表的一篇文章，详细说明了为肝硬化患者接种疫苗的种类、适应症和方式，希望能够对全科医生和肝硬化患者治疗中的感染预防提供帮助。

甲型肝炎（HAV）疫苗接种  

甲型肝炎病毒(HAV)疫苗是一种灭活疫苗，在一般肝硬化患者中耐受性良好。而肝硬化失代偿期患者接种甲型肝炎疫苗后，产生的免疫反应水平较低：在接种两剂次甲型肝炎疫苗后，疫苗应答水平仅为20%-50%，而一般受试者的应答水平则可以达到99%-100%，对照结果堪称“惨烈”。

不过，免疫实践咨询委员会（ACIP）等国外学会仍然建议，每个慢性肝病患者都应接种甲型肝炎疫苗。ACIP的建议并非空穴来风——Gutierrez Domingo等人的研究发现，在538例等待肝移植的肝硬化患者中，8.2%(44/538)的患者的抗-HAV抗体呈阴性，其中有3名患者的年龄超过60岁。鉴于HAV病毒可能在肝移植的人群中诱发致命的急性肝炎，故而始终推荐45岁以下的患者应在肝移植前的评估中进行甲型肝炎免疫接种。

现如今，随着甲型肝炎发病率的逐步下降，未接种HAV疫苗的成年人群越来越多。Niriella等人在斯里兰卡进行的一项研究中指出，在135名肝硬化患者的研究队列中，无人接种过甲型肝炎疫苗，71人(67.6%)接种过乙肝疫苗，58%的HAV免疫球蛋白抗体呈阴性，但对于肝硬化患者而言，并不能放松甲型肝炎疫苗的接种。另外，每一位肝硬化患者都应该定期检查对甲型肝炎病毒的免疫水平，并同时保证那些检查中发现无HAV免疫水平的患者的疫苗接种。

乙型肝炎（HBV）疫苗接种  

乙肝疫苗是一种在一般人群中耐受性良好的疫苗，但在肝硬化患者接种后的有效性可能会“大打折扣”。对乙肝疫苗接种后的血清转换率研究显示，代偿期肝硬化患者约为40-70%，失代偿期患者约为30-50%。不同地区的接种建议也有差异：英国地区建议所有丙型肝炎和酒精性慢性肝病患者接种乙肝疫苗；美国地区则建议等待肝移植的患者应尽早接种乙肝疫苗。

乙肝疫苗可作为单一抗原（乙肝表面抗原）制剂接种，也与甲肝疫苗等其他疫苗组合使用。在美国，推荐的两种单一抗原乙肝疫苗分别是Engerisx B和Recombivax HB。重组乙肝表面抗原疫苗和灭活甲型肝炎病毒疫苗可联合为18岁以上的人接种。

许多学会建议，人群在接种疫苗后应及时检测抗体水平，并建议在第一次免疫接种计划无效的情况下进行额外接种。对于免疫抑制患者，接种策略还包括增加注射次数、提高疫苗剂量或使用佐剂疫苗。

许多研究为肝硬化患者进行的多种接种策略和改善免疫反应的方案都相对无效——无论乙肝疫苗的剂量如何，肝硬化患者对乙肝疫苗的应答率都维持在16%到87%不等的水平。必须强调的是，与接种标准剂量的疫苗相比，接受双倍剂量疫苗接种的肝硬化患者表现出相对较好的血清保护率(范围：26%-87%；平均应答率53%)，标准疫苗的血清保护率则较低(范围16%-79%；平均应答率38%)。

肝硬化患者对乙肝疫苗接种的总体平均应答率为47%，这表明肝硬化患者在完成常规乙肝疫苗接种系列后，仅能获得较低的血清保护率。肝硬化患者如合并慢性阻塞性肺疾病或肾功能衰竭，同样可能降低免疫反应。后期还需要更深入地了解导致较差的乙肝疫苗应答率的免疫机制，进行更多提高肝硬化患者接种乙肝疫苗后的免疫原性的新策略的研究。

提到慢性肝病，也不免要提起多种病毒混合感染的情况。乙肝病毒和丙型肝炎病毒的混合感染会大大增加肝炎的严重程度，额外提高肝炎进展为肝硬化和肝细胞癌的风险，而关于“感染慢性丙型肝炎病毒是否会降低接种乙肝疫苗后的抗体反应”这一点仍然存在争议。

Liu等人结合已发表的文献与临床试验的荟萃分析，评估了丙型肝炎病毒感染对接种乙肝疫苗后抗体反应的影响。研究确定了涉及704名丙型肝炎患者和812名对照组的11项研究后，显示丙型肝炎患者接种乙肝疫苗后的抗体血清转换率显著低于健康对照组(95%CI，0.11-0.28)。

与健康对照组相比，有和无肝硬化的丙型肝炎患者的血清转换率均有统计学意义上的降低，表明慢性丙型肝炎病毒感染的确可能降低对标准乙肝疫苗接种程序的免疫应答。这项研究提示我们，后期仍需要对慢性丙型肝炎患者的最佳疫苗接种计划开展进一步的研究。

最近，一种新型CpG佐剂乙肝疫苗(HEPLISAV-BR)已在美国获得许可。与传统的三剂疫苗(Engerix B)相比，最终疫苗在肝病患者中提供了更高的血清保护(63% vs. 45%，p=0.03)。新疫苗的研发和上市，同样不失为一种提升肝硬化患者接种效果的路径。

流感疫苗接种  

流感病毒感染会增加肝硬化患者发生肝功能失代偿的风险。严格来说，流感导致器官衰竭乃至死亡的风险更高，因此感染流感带来的结果或许更严重。鉴于患有流感的肝硬化患者的发病率和死亡率可能有所增加，为他们接种流感疫苗也是很重要的。

Sayyad等人进行的一项研究，评估了在患有肝硬化和非活动性乙肝病毒的患者中接种流感疫苗的免疫原性。研究显示，这一人群接种流感疫苗后的结果与健康人群相似，证实了肝病患者的确适宜接种流感疫苗；Cheong等人的研究招募了93名受试者，分为3组：肝硬化组(N=28)、非活动性乙肝携带者(N=31)和健康人群(N=34)。所有参与者都接种了流感疫苗。用血凝抑制试验(HI)检测疫苗接种前和接种后4周的体液免疫原性，显示接种后4周，第1组、第2组、第3组的抗体阳转率分别为71.4%~100%、70.6%~94.1%、58.1%、80.7%。

3组接种甲型H1N1、H3N1组分的流感疫苗的抗体阳转率和抗体几何平均滴度(GMT)差异无统计学意义(P>0.05)，肝硬化组和非活动性乙肝病毒携带者的血清转阴率和流感疫苗组分抗体GMT均显著高于正常对照组(P<0.005)，三组间血清保护率差异无统计学意义(P>0.05)。

这项研究表明，肝硬化患者和健康患者接种流感疫苗后可以获得相似的体液免疫反应。也就是说，流感疫苗对肝硬化患者和非活跃的乙肝病毒携带者以及健康人都有效，这意味着可以在实际治疗中考虑为这类患者接种疫苗，以减少流感的发病率和死亡率(表1)。

在安全性方面，有报告称，普通人群接种流感疫苗后可能出现“吉兰-巴雷综合征”等副作用，而慢性肝病患者接种流感疫苗的安全性与普通人群可能相当；不过，佐剂流感疫苗在失代偿期肝硬化患者和慢性肝病患者中的安全性已得到证实，或许可能为这一人群提供新的保护作用。

肺炎球菌疫苗接种  

肝硬化患者感染肺炎球菌后的临床病程比一般人群更为严重。Kyaw等人在对2765例肺炎球菌感染的回顾研究中发现，慢性疾病患者侵袭性感染的风险更高，相对风险(RR)为7.4(95%CI 3.2-16.9)。肝硬化患者发生肺炎球菌感染后，发生菌血症的风险也有所增加，RR为11.4(95%CI5.9-21.9)。与普通人群相比，没有其他免疫抑制因素的肝硬化患者肺炎球菌感染的死亡风险更高。

Gransden等人的回顾研究还观察到，肝硬化可能是肺炎球菌感染继发菌血症的预后不良因素，这证实了在肝硬化患者中接种肺炎球菌疫苗的必要性。抗肺炎球菌疫苗在这类人群中具有良好的安全性。

考虑到肝硬化患者特殊的免疫水平，McCashland等人指出，肝硬化患者的免疫原性较低，体液反应(IgG)下降较快，因此这部分患者应接种一次肺炎球菌结合疫苗(PCV13)，在接种后1年再次接种肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)；也在第一次接种PCV135年后，再次接种第二剂PPSV23，65岁后再接种第三剂PPSV23；如果患者曾接种PPSV23作为初始疫苗（包括在罹患肝病前），则必须在1年后接种PCV13。

不过，随着15价PCV(PCV 15)和20价PCV(PCV 20)的引入，PCV13不再被推荐用于19-64岁的慢性肝病患者。此外，在接种PCV 151年后，应再次接种PPSV23(表1)。关于肝病患者接种肺炎球菌的具体事宜，后期还需要更多的研究。

水痘-带状疱疹病毒(VZV)疫苗接种  

VZV感染呈典型的年龄“双峰”分布。第一个发病高峰通常发生在1至9岁之间，表现为典型的活动性水痘。在这种“经典”表现结束后，病毒“休眠”于背根神经节内，只待宿主免疫反应受损，就可重新激活，表现为疼痛剧烈的的带状疱疹。

在6-30%的免疫抑制患者中，重新激活的VZV病毒可导致皮肤呈播散性感染，特征是爆发20多处水泡性皮损，并广泛分布于患者皮肤表面。这一表现是一种“警示信号”，表示再次激活的病毒已经危及生命，在宿主察觉不到的时候，引发了包括脑炎、脑膜炎、肺炎和心肌炎在内的多器官受累。

一项对14,000多名服用免疫抑制药物并同时接种VZV减毒活疫苗的患者的研究显示，接种疫苗与播散性VZV的暴发没有联系。但有一些研究报告，部分免疫抑制人群在接种疫苗后42天内发生了播散性感染。

虽然很难确定这一情况的起因是疫苗还是机体内潜伏病毒的再激活，但这些报告提示我们，对于细胞免疫功能发生改变的肝硬化患者，特别是终末期肝病(ESLD)患者，在使用VZV减毒活疫苗时应该格外谨慎。无水痘感染史的肝病患者，特别是有肝硬化的儿童，接种前应筛查水痘-带状疱疹病毒抗体水平。

出于各种考虑，自2020年11月起，美国已不再使用带状疱疹减毒活疫苗(ZVL)，重组带状疱疹疫苗(RZV)成为肝病患者中一种不错的选择。RZV具有高度的免疫原性，在临床试验中对50岁及以上的人有效率为97%，对70岁及以上的人有效率为89%(表1)，一般分两次接种，间隔2至6个月。L‘Huillier等人的研究显示，需要进行肝移植的患者应在移植前准备中接种重组水痘疫苗，以保证肝移植后的生活质量。

新冠(COVID-19)疫苗接种  

COVID-19大流行改变了整个世界。2020年底，COVID-19疫苗进入市场，降低了普通人群的发病率和死亡率。现有的两种COVID-19 mRNA疫苗，分别为BNT162b2 mRNA疫苗和mRNA-1273疫苗。两种疫苗都显示出良好的安全性，并对SARS-CoV-2感染具有较强的保护作用。

据报道，肝硬化患者，特别是失代偿期肝硬化患者，由于免疫系统受损，感染SARS-CoV-2的风险增加，预后更差。在患有COVID-19的肝硬化患者中，有20%-46%的人发生了肝硬化的急性失代偿。

来自亚洲、北美和欧洲的几项研究证实，肝硬化患者患严重COVID19感染的风险增加5倍，死亡风险增加3倍。此外，年龄、Child-Pugh B级或C级、MELD评分和合并症均为肝硬化患者死亡风险因素。鉴于肝移植前感染SARS-CoV-2后发生死亡的风险很高，等待肝移植的肝硬化患者应该尽早接种COVID-19疫苗。

一项前瞻性、多中心、开放式研究，纳入了581名中国慢性肝病(CLD)患者。入选患者接种两剂SARS-CoV-2全病毒灭活疫苗，并评价其安全性和免疫原性。研究表明在CLD患者接种全程(两剂次)灭活SARS-CoV-2疫苗接种相对安全；然而，与健康人群相比，这些类型的患者对SARS-CoV-2疫苗的免疫反应性较低。

这些结果与文献中发现的“肝病患者对其他疫苗的反应较低”结果一致，上文提到的乙肝疫苗就是例子。除了加强剂量以尽可能提高这些免疫功能受损的患者接种后免疫水平外，还需要特别强调优先接种疫苗的重要性。要知道，慢性肝病患者发生COVID-19后的重症率和并发症发生率都较常人更高，而且已有研究证实，伴有SARS-CoV-2感染的非酒精性脂肪肝与更差的预后有关，因此非酒精性脂肪肝、肝硬化、胆道闭锁等患者应该优先接种。

白喉-百日咳-破伤风(Tdap)疫苗接种

关于慢性肝病(CLD)患者接种Tdap疫苗后效果的数据有限。目前，ACIP建议，CLD患者应在接种第一剂Tdap后，每十年复种一次Tdap（表1）。

麻疹、风疹和流行性腮腺炎(MMR)疫苗接种  

引发麻疹、风疹和腮腺炎的病毒均可能对慢性肝病等免疫功能低下的患者的健康造成毁灭性打击。之前已经有关于为全球一般人群接种MMR疫苗的强烈建议，尽管可用数据有限，肝硬化或慢性肝病患者的确也同样需要接种MMR(表1)。对于接种后检测发现体内无MMR抗体的肝病患者，则应进行加强剂量的疫苗接种。

ACIP建议，计划进行肝移植的肝病患者应提前接种MMR疫苗；对于免疫水平较低的肝移植儿童，移植后一年可以接种疫苗。

表1.疫苗接种时间表

肝硬化患者的疫苗接种率 

0  1Arguedas等人的报告显示，等待肝移植的肝硬化患者中，乙肝病毒和甲型肝炎病毒感染的免疫接种覆盖率为26%，流感感染的免疫接种覆盖率为55%，肺炎球菌感染的免疫接种覆盖率为34%；

0  2Denis等人在一项关于丙型肝炎患者的回顾研究中发现，只有27%的受试者接种了甲型肝炎疫苗；

0  3Mazzola等人在对222名等待肝移植的患者的研究中发现，只有26人(14.6%)接种了甲型肝炎疫苗，有63人(36%)接种了乙肝疫苗，111人(62.3%)接种了破伤风疫苗，只有24名肝硬化患者有疫苗接种记录；在222名受试者中，25.8%的肝硬化患者血液中没有甲型肝炎抗体；11.6%的活动性乙肝病毒感染患者中，超过一半的人没有受到乙肝病毒疫苗的保护。

这些文献中的数据表明，并不是所有的全科医生和肝病专家都很了解肝硬化患者接种疫苗的政策和必要性。在疫苗接种的使用方面，全科医生和肝病科专家的偏好是不同的：全科医生更多建议进行流感疫苗和肺炎球菌疫苗接种，而肝病科专家则更看重甲肝疫苗和乙肝疫苗的接种。

多个学会强烈建议，为肝硬化患者应普及接种疫苗的好处，以提高疫苗接种率。慢性肝病进展为肝硬化的进程中，涉及先天性和获得性免疫系统功能障碍，导致肝硬化患者发生感染性并发症的风险增加。正如前文所述，肝硬化患者接种肺炎球菌、甲型肝炎病毒和乙肝疫苗的耐受性良好，在预防并发症发生率、降低死亡率方面具有良好效果。

尽管肝硬化患者的疫苗接种率仍然不理想，但电子病历(EMR)应用的普及可能会改善医疗专业人员和公共卫生工作者对患者的共同评估，提高大众对疫苗接种的认识，从而降低肝硬化患者疫苗的并发症发生率、死亡率，尽可能降低社会医疗负担。

接种疫苗是预防肝硬化患者大量感染的一种简单方法。文中强烈建议，为所有未接种疫苗的肝硬化患者接种甲肝疫苗和乙肝疫苗，考虑到流感的季节爆发性和院内感染的威胁，还应该接种流感疫苗、SARS-CoV-2疫苗和肺炎球菌疫苗，同时也可以额外考虑启用Tdap、MMR、破伤风和脊髓灰质炎疫苗的接种。

另外，虽然肝硬化患者并非减毒活疫苗的绝对禁忌人群，但应谨慎评估接种后的风险和益处，避免减毒活疫苗在患者体内恢复毒力，反而造成严重后果。在触手可及的未来，如果医疗专业人士与肝硬化患者都能够全面了解接种疫苗的重要性，或许能有更好的长期生存结果和生活质量。

参考文献：

Casella, G.; Ingravalle, F.; Ingravalle, A.; Andreotti, S.; Bonetti, F.; Monti, C.; Falbo, R.; Rumi, M.G. Approaches for Selective Vaccinations in Cirrhotic Patients. Vaccines 2023, 11, 460. https://doi.org/10.3390/vaccines11020460

撰写 | Vaccine前沿

校稿 | Gddra  

编审 | Hide / Blue sea

编辑  设计 |  Alice

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