肾结石对肾功能的影响

肾结石病是一种常见的慢性疾病，与疼痛的结石发作、误工和高昂的医疗保健费用有关 [ 1 ]，影响高达 10–12% 的男性和 5–6% 的女性 [ 2 ]。近年来，肾结石与慢性肾病 (CKD) [ 3 ] 甚至终末期肾病 (ESRD)的风险增加有关[ 4、5 ]。此外，许多研究报告称，结石形成者中心血管疾病 [ 6]、糖尿病、高血压和肥胖症 [7–9 ]的患病率增加，这表明肾结石疾病可能是一种与代谢综合征相关的全身性疾病 [ 7 ]]. 然而，肾结石疾病对心血管风险的独立贡献可能难以检测，因为它可能由其他健康状况介导，例如结石形成人群中的 CKD。

尽管肾结石的单基因原因经常导致 ESRD [ 11 ]，但肾功能受损与常见肾结石类型之间的关系尚不清楚。一些研究表明，患有特发性钙肾结石病的受试者患 CKD 的风险至少增加两倍 [ 4、12、13]。此外，一项基于罗切斯特流行病学项目数据的回顾性病例对照研究发现，与非结石患者相比，结石患者血清肌酐 (SCr) 持续升高和临床诊断为 CKD 的风险增加 51% 至 68%石材成型机 [ 3]. 另一项横断面研究表明，与一般人群相比，肾结石门诊患者测得的肌酐清除率有所降低 [ 14 ]。此外，在一份基于第三次全国健康和营养检查调查 (NHANES III) 的报告中，与非结石形成者相比，肥胖结石形成者的估计肾小球滤过率 (eGFR) 略有下降 [15 ]。最后，最近在英格兰和威尔士进行的一项研究评估了大型队列 (n = 1,574,749) 中 CKD 的预测因素，发现女性结石形成者患中度至重度 CKD 的风险增加，而男性则没有这种风险 [16 ]]. 然而，上述研究缺乏肾结石患者的准确特征和/或潜在混杂因素的评估，例如与年龄相关的 GFR 下降和合并症。

本研究的目的是比较肾功能、体重指数 (BMI) 以及心血管疾病、高血压和糖尿病的患病率，这些患者的特点是冰岛复发性临床结石事件患者和年龄和性别匹配的对照组来自普通人群的群体。

方法

研究设计和设置

这是一项横断面病例对照研究，纳入了 195 名年龄在 18 至 70 岁之间的复发性肾结石患者。从研究的所有参与者那里获得了书面知情同意书。该研究得到了冰岛国家生物伦理委员会 (NBC 03-002-V3) 和冰岛数据保护局的批准。

肾结石病的患者招募和特征

确诊复发性临床结石病的患者从两个来源招募，Landspitali 的肾结石预防诊所 – 位于雷克雅未克的冰岛国立大学医院 (LUH) 和冰岛肾结石登记处 (IKSR)，后者于 2008 年与全国肾结石病研究 [ 2]. 复发性结石病被定义为至少有两次记录的临床结石事件的病史，发生时间至少相隔 6 个月，以减少多次计算同一结石事件的可能性。临床结石事件定义为与血尿相关的急性腰痛和/或通过医学成像研究检测到结石，或患者报告的结石排出。在临床结石事件未通过影像学证实的情况下，尿路感染作为急性腰痛的原因被排除在外。

2009 年 12 月至 2013 年 1 月期间就诊于 LUH 肾结石预防诊所的所有患者都有资格参与该研究。审查了在此期间就诊的所有 144 名患者的记录。在符合纳入标准的 99 名患者中，有 95 名同意参加。为了增加样本量，决定在 2002 年 1 月 1 日之后有 2 次以上临床结石事件史和有记录的结石发作的 IKSR 患者也被纳入研究。在总共 287 例符合条件的 IKSR 病例中，124邀请居住在大雷克雅未克地区的个人参加。其中，101人接受了邀请；16 人未回复，7 人拒绝。因此，共有 195 名复发性肾结石病患者被纳入研究。

在所有病例中，通过自我报告（面谈）和彻底的医疗记录审查，以及通过在 LUH 的医疗信息系统中搜索所有 ICD-9 和 ICD-10 代码，排除肾结石病以外的肾脏疾病的存在特定的肾脏疾病。上述策略导致排除了一名在移植肾中发生结石的 IgA 肾病患者，使病例总数为 195。所有研究对象都接受了两名研究人员的采访，并进行了简短的身体检查，其中包括评估身高、体重和血压。记录当前的药物使用情况。为了将肾结石患者与一般人群进行比较，从 1,630 名年龄在 29-87 岁的社区居民中抽取了一个对照组，17 ]。该研究的参与者对他们的病史、血压和身体成分的测量以及实验室测试（包括单次 SCr 测量）进行了全面审查。对于每个肾结石患者，从该队列中随机选择两个对照，排除那些有肾结石病史的人。由于身体成分和 SCr 受年龄和性别的影响，这两者都包含在 eGFR 计算中，因此病例和对照与这些因素相匹配。此外，我们使用冰岛卫生局 2011 年开展的全国营养研究数据。

肾功能评估

所有可用的肾结石病例 SCr 水平均来自 LUH 的电子病历系统，共产生 3,320 个值。在临床结石发作期间获得的 SCr 测量值被排除在外，因为此类事件可能导致急性肾损伤。eGFR 是通过 MDRD 研究方程计算的，使用观察的最后一年内的最低可用 SCr 值或在记录的临床结石事件后至少 3 个月测量的 SCr。CKD 定义为 eGFR < 60 mL/min/1.73 m 2. 仅具有在急性结石事件期间获得的单个 SCr 值的两名患者及其相应的对照被排除在肾功能分析之外。每个对照受试者只能进行一次 SCr 测量。所有 SCr 值均经过 IDMS 标准化，并在 LUH 的临床生物化学实验室进行测量。

结石成分

从医疗记录中检索结石分析结果，并审查所有可用的医学影像报告，以区分不透射线结石和不透射线结石。在肾脏、输尿管和膀胱的平片上可视化的结石被认为是不透射线的，并被归类为含钙结石。

合并症的定义

通过结石患者和对照报告的病史、审查他们的病历和/或通过在电子患者信息中为病例和对照搜索适当的 ICD-9 和 ICD-10 诊断代码，获得关于合并症的信息LUH的系统。高血压被定义为由医生诊断的高血压病史和/或抗高血压药物治疗。糖尿病被定义为医生诊断为糖尿病和/或使用抗糖尿病药物治疗的病史。心血管疾病被 ICD-9（410-414、430-438 和 440-448）和 ICD-10（I20-I25 和 I60-I79）诊断代码提示为冠状动脉疾病、脑血管疾病或外周血管疾病的证据这些障碍。

统计分析

数据以正态分布连续变量的平均值±标准偏差和非正态分布的连续变量的中值（范围）表示。Wilcoxon-Mann-Whitney、卡方和 Fisher 精确检验用于比较结石形成者与对照组和协方差分析 (ANCOVA) 以比较两组的 SCr 和 eGFR，调整 BMI、高血压、糖尿病和心血管疾病这可能会影响结果变量。相同的方法被用于比较钙结石患者亚组与其相应的对照受试者。Spearman 相关系数用于将临床结石事件的数量与肾功能指标相关联。使用计算机软件 SPSS 版本 11（SPSS，Chicago，IL）进行统计分析。

结果

表中列出了 195 名复发性肾结石形成者的特征 1个. 中位年龄为 51 岁（范围 19-70 岁），其中 108 名 (55%) 为男性。70 名患者 (36%) 经历过 2-4 次临床结石事件，41 名 (21%) 经历过 5-10 次事件，84 名 (43%) 经历过 10 次以上结石事件。共有 154 名患者 (79%) 患有不透射线（钙化）结石，20 名患者的结石是射线可透的。其余 21 名患者的放射学特征无法确定。五十九 (30 %) 名患者的结石由草酸钙组成，但超过一半的患者的结石成分未知。在接受体外冲击波碎石术的 131 名患者 (67%) 中，分别有 99 名、18 名和 10 名患者需要 1-4 次、5-10 次和 > 10 次治疗。此外，2 名患者需要开腹手术取出结石，8 名患者接受了经皮手术。最后，

表格1肾结石形成者的临床特征

连续变量的数据显示为中值（范围），分类变量的数据显示为数量 (%)

ESWL体外冲击波碎石术

桌子 2个显示肾结石患者与对照组肾功能和合并症的比较。病例和对照几乎完全是非西班牙裔高加索人，代表冰岛人口，并且对照对象的年龄和性别经过仔细匹配。结石形成者的 SCr 中位数为 75 (41–140) μmol/L，而对照组为 64 (34–168) μmol/L (p < 0.001)。平均 eGFR 为 87 ± 20 和 104 ± 22 mL/min/1.73 m 2分别在结石形成者和对照组中 (p < 0.001)。结石形成者中 CKD 的患病率为 9.3%，而对照组为 1.3%（P < 0.001）。所有 CKD 病例均为 3 期疾病，男性 (9.4%) 和女性 (9.2%) 之间没有差异 (p = 0.96)。临床结石事件和/或手术取石程序的数量与 SCr 或 eGFR 均无关。病例中高血压的患病率显着高于对照组（p = 0.003）。2011 年，石材加工者的 BMI 分布也与一般人群有显着差异，因为 34.4% 的石材加工者 BMI > 30 kg/m 2 相比之下，一般冰岛人口中这一比例为 21.0%，冰岛人中这一比例为19.5 %控制对象 (p < 0.001)。

表 2 肾结石形成者和对照组肾功能和合并症的比较

数据以正态分布变量的平均值±标准偏差、其他连续变量的中值（范围）和分类变量的数量（%）表示

缩写：BMI体重指数、BP血压、eGFR估计肾小球滤过率

a在结石发作期间只有一个血清肌酐值可用的两例病例和相应的对照被排除在外

糖尿病在这些病例中更为常见，分别为 7.7% 和 3.1% (p = 0.02)，而两组之间的心血管疾病患病率相似。在调整体型和合并症后，观察到的病例和对照组之间 eGFR 和 SCr 的差异仍然具有高度统计学意义（p < 0.001，ANCOVA），如图 1 所示。

对一部分钙结石形成者及其各自的对照进行了单独分析（表 3个). 154 名钙结石形成者中的 8 名及其相应的对照受试者被排除在分析之外，因为 3 名原发性甲状旁腺功能亢进症是肾结石的根本原因，5 名有胃绕道手术或半结肠切除术的既往史。对于其余 146 例，中位 SCr 为 76 (41–140) μmol/L，而对照组为 66 (39–168) μmol/L (p < 0.001)。结石形成者的 CKD 患病率高于对照组，分别为 5.5% 和 1.0% (p = 0.008)。在调整体型和合并症后，SCr 浓度和 eGFR 的差异在钙结石形成者和他们的对照组之间仍然显着（p < 0.001，ANCOVA）。在钙结石形成者中，结石发作次数和/或手术取石程序与 SCr 或 eGFR 之间未发现相关性。 3个).

表3特发性钙结石形成者与对照组肾功能及合并症的比较

数据以正态分布变量的平均值±标准偏差、其他连续变量的中值（范围）和分类变量的数量（%）表示

在 18 名确诊为透光性结石的患者中，排除了 2 名腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (APRT) 缺乏症患者。在其余 16 名患者中，有 7 名 (44%) 患有 CKD，而相应的对照受试者均未患有 CKD (p < 0.001)。与钙质结石形成者相比，可透射线结石患者的 CKD 患病率也显着更高 (p < 0.001)。

讨论

在本研究中，我们发现与年龄和性别匹配的对照组相比，复发性肾结石病患者的肾功能水平显着降低，CKD 患病率显着升高。在特发性钙结石形成子集中观察到几乎相同的结果。此外，肾结石病与肥胖、高血压和糖尿病有关，但与已确定的心血管疾病无关。观察到的结石病对肾功能的有害影响与这些合并症无关。

肾脏不良结局，从肾功能适度下降 [ 14 ] 到确定的 CKD [ 3 ] 甚至 ESRD [ 4 , 18 ]，以前曾在常见类型的肾结石病患者中报告过。然而，早期的研究显示出相互矛盾的结果。例如，在一项基于 NHANES III 数据的大型研究中 [ 15 ]，观察到的轻度 eGFR 降低仅限于肥胖结石形成者，而在另一项研究中，肾结石患者 CKD 风险增加仅限于女性 [16 ]。伍斯特等人。[ 14]，报告称，与 153 名正常人相比，在芝加哥大学随访的 1856 名美国肾结石形成者中，根据年龄、性别和体重调整后的肌酐清除率显着降低。尽管这些作者没有纠正合并症，但他们的结果与我们的发现一致。与目前的研究一样，芝加哥研究中肾功能的平均下降幅度不大，钙结石形成者的观察结果与我们的相似。未报告芝加哥队列的 CKD 患病率数据。

在我们的研究中，大约 9% 的肾结石患者和 6% 的钙结石形成者患有 CKD，这比对照组高出大约 6 到 7 倍。这些结果与其他最近的研究结果形成对比，这些研究表明结石形成者患 CKD 的风险大约增加一倍 [ 4、12、13 ] 甚至更低 [ 3 ]。我们推测，在我们的研究中，疾病的严重程度可能导致 CKD 风险增加，因为大部分病例都有多次结石事件和结石移除手术的病史。此外，对照组中 CKD 的低患病率可能在一定程度上影响了这一发现，尽管在这些相对年轻的个体中，eGFR 的患病率 < 60 mL/min/1.73 m 2预计会很低 [ 19 ]。排除在临床结石事件发生后的前 3 个月内获得的所有 SCr 测量值，并在我们的 eGFR 计算中选择去年可用测量值的最低可用 SCr 值可能会使我们的结果偏向结石形成者的较低 CKD 风险，当与该领域以前的工作相比，进一步加强了我们的发现。有趣的是，在我们的研究中，结石事件和/或手术取石程序的数量与肾功能之间没有相关性。相比之下，最近的一项加拿大队列研究表明，与单一结石形成者相比，患有不止一次临床结石事件的患者的 CKD 风险增加 [ 4]. 然而，这些发现不能直接与我们的研究结果进行比较，在我们的研究中，所有受试者都患有复发性结石病。

据报道，与肾结石相关的肾损伤程度因结石类型不同而异。我们观察到，与其他类型的肾结石相比，透亮结石患者的肾脏结局明显更差。在 Worcester 等人的上述研究中，结石类型可预测肾功能水平，肾功能水平在胱氨酸尿症患者中最低，其次是尿酸结石患者 [14 ]。研究人员证明，与透钙磷石（磷酸氢钙）和草酸钙结石形成者以及正常对照组相比，尿酸结石患者的肌酐清除率较低，并且由草酸钙、磷灰石钙或鸟粪石组成的结石患者的肾功能均较低功能比正常控制。

肾结石患者 CKD 的发病机制可能涉及多种不同的途径。结石引起的尿流阻塞有可能造成肾脏损伤。事实上，单侧输尿管梗阻在动物模型中已被证明会引起强烈的肾血管收缩和肾血流量减少，可导致严重的缺血和永久性肾实质损伤。原发性高草酸尿症和 APRT 缺乏症患者的肾实质晶体沉积和相关的炎症和纤维化已得到充分描述，并且在尿酸和鸟粪石结石患者中也观察到类似的组织学变化 [ 10]]. 此外，埃文等人。优雅地表明，贝里尼管阻塞（常见于透钙石形成者）与肾小管萎缩、间质纤维化和肾小球硬化密切相关。虽然晶体肾病可引起炎症和纤维化，导致严重的肾脏损伤，但 CKD 在普通人肾结石病中的潜在病理生物学机制仍然难以捉摸。然而，在动物模型中，草酸钙晶体诱导炎症的最佳表征途径涉及 NLRP3 炎症小体介导的机制，导致对肾小管细胞的直接损伤、中性粒细胞募集、肾小管间质炎症和进行性肾衰竭。

在我们的研究中，肥胖、高血压和糖尿病的患病率在结石形成者中高于对照组。先前已报道结石形成者中代谢综合征的这些特征的患病率增加。虽然高血压和糖尿病是众所周知的 CKD 危险因素，但结石病对肾功能的负面影响与这些合并症无关。这些发现与最近一项研究的结果一致，该研究将代谢综合征特征聚类与更严重的肾结石疾病和尿液化学危险因素相关联]。

当前研究的优势包括复发性结石形成者明确的研究人群和高参与率。此外，通过使用每个患者最后一年观察中的最低 SCr 并将那些在急性结石事件后没有进行 SCr 后续测量的患者排除在分析之外，我们可能避免了对 CKD 患病率的高估石头成型机。此外，从研究样本中排除了具有另一种已知 CKD 根本原因的病例，并使用两名年龄和性别匹配的受试者来控制与年龄相关的肾功能下降。此外，由于大雷克雅未克地区的所有急诊和住院护理都集中在一个机构，所有病例和对照都有完整的医疗记录，可以评估所有主要结石事件和重要的合并症。最后，由于研究参与者几乎完全是非西班牙裔白种人，我们的结果很可能适用于生活在欧洲和北美的白人。该研究的主要局限性在于样本量相对较小，并且缺乏大量研究对象的结石成分信息。其他限制包括与确定已知影响肾功能的变量及其估计相关的潜在偏差来源。然而，通过排除患有其他潜在肾脏疾病的结石患者和结石发作期间获得的 SCr 值，并使用每位患者最后一年观察中可用的最低 SCr，我们相信我们避免了对 CKD 的高估。相反，肾结石患者 CKD 的患病率可能被低估了。最后，将临床结石事件定义为伴有血尿的急性腰痛而未通过影像学证实可被认为是一种局限性。然而，该研究中的所有患者都患有经医生确认的复发性肾结石病，并且在他们的病程中进行了大量影像学检查，这一事实使得其他诊断不太可能。

结论

复发性肾结石病患者的肾功能会随着时间的推移而下降，并且 CKD 的患病率明显高于年龄和性别匹配的对照组。此外，结石病对肾功能的负面影响在放射性结石患者中最大。虽然肥胖、高血压和糖尿病在患者中比对照组更常见，但观察到的肾功能下降和 CKD 患病率较高似乎与这些合并症无关。复发性结石形成者应在多学科肾结石诊所接受护理和随访。需要进行前瞻性长期结果研究，以更好地确定肾结石疾病与不良肾脏结果之间的关联。

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