类风湿性关节炎中树突状细胞前体细胞与治疗抵抗性有关

日本东京大学于2023年3月14日宣布，在高疾病活动性关节风湿病患者中，对各种免疫细胞进行了网罗性的基因表达分析，通过治疗前的树突状细胞前体细胞（pre-DC）的增加，可以预测治疗6个月后的治疗抵抗性。该研究由该大学医学部附属医院过敏、风湿病内科的山田纱依子特任临床医生、研究生院医学系研究科免疫疾病功能基因组学讲座的永渕泰雄特任助教、冈村僚久特任准教授、医学部附属医院过敏、风湿病内科的藤尾圭志教授等研究小组进行。研究成果刊登在《Annals of the Rheumatic Diseases》上。

类风湿性关节炎是一种以包裹关节的滑膜炎症和关节破坏为特征的疾病，每100～200人中就有1人患病。除了天生体质的遗传因素之外，以吸烟、口腔内、支气管、肠内等细菌环境等环境因素两者为背景，免疫出现异常，关节肿胀和疼痛出现。

已知多种免疫细胞参与类风湿性关节炎的病情。以树突状细胞为首的抗原呈递细胞在自身的细胞表面上显示异物的碎片，引起T细胞的分化·活性化、B细胞产生自身抗体。在此还加入炎症性蛋白质的刺激，促进破骨细胞的生成，导致骨破坏。迄今为止，已经开发了以T细胞、B细胞、炎症性蛋白质及其下游蛋白质、破骨细胞为靶的治疗药物，但不存在以位于更上游的树突状细胞为靶的治疗。

目前治疗类风湿关节炎的一大课题是存在治疗反应性差的病例。即使使用被称为生物学制剂或JAK抑制药的强力治疗药，也只有半数左右的病例得到了ACR基准这一临床所见基准的50%以上的改善（ACR50）。一些类风湿关节炎患者具有治疗抵抗性的机制尚未充分了解。另外，在治疗前几乎无法预测治疗反应性也成为问题。

与性状细胞样树突状细胞相关的基因的整合与6个月后的治疗抵抗性最相关

以55名关节不适（疾病活动性高）的类风湿患者为对象，采集了开始新治疗前的血液。从血液中分离出免疫细胞，分别使用RNA序列对基因表达进行网罗性评价，进行Weighted Gene Correlation Network Analysis（WGCNA）的分析。WGCNA基于基因间表达模式的相似性，可将相似性高的基因集合分类为数十个左右的“模块”。此次，在免疫细胞中分别实施WGCNA，调查了与6个月后的治疗抵抗性最相关的模块，结果鉴定出了性状细胞样树突状细胞（pDC）的一个模块。

治疗抵抗例pre-DC增加，治疗反应例干扰素途径亢进

近年来，有报告称，分类为pDC的细胞的一部分中含有稀有细胞群pre-DC。本次治疗抗性模块基因与该pre-DC特征基因非常吻合。即，该模块反映了pre-DC细胞的比例，认为pre-DC的增加与治疗抵抗性相关。其次，研究该治疗抵抗性模块对免疫细胞的影响。在每个免疫细胞中搜索与该模块的表达相关的基因时，该模块与干扰素途径的基因反向相关。也就是说，治疗抵抗例中出现pre-DC的增加，治疗反应例中出现干扰素途径的亢进，提示有可能将类风湿关节炎患者分为两组。

患者关节局部、树突状细胞约三分之一为炎症性

最后，为了研究pre-DC在引起肿胀、疼痛的关节局部的作用，利用类风湿关节炎患者滑膜的单细胞RNA序列数据，根据基因表达对树突状细胞进行了重新分类。结果，在患者的关节局部，炎症性的pre-DC类似细胞约占树突状细胞的三分之一，高表达了作为炎症性树突状细胞报告的基因。

pre-DC测量可能推进治疗反应性预测的个体化医疗

作为今后的临床展望，有将pre-DC自身作为生物标志物的关节风湿病患者的新的分层。以治疗前干扰素途径亢进为特征的相对预后良好的病例和以pre-DC增加为特征的相对预后不良的病例在免疫学病态不同的关节风湿病中可能是不同的组。因此，通过在治疗开始前测定pre-DC，有可能实现预测治疗反应性的关节风湿病患者的个别化医疗。而且，树突状细胞也有可能与治疗抵抗性关节风湿病的病情有关。“pre-DC本身或更分化的成熟树突状细胞被认为在关节局部促进炎症，并且期望与靶向其的难治性类风湿性关节炎的新治疗相结合。”

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