细胞毒性T细胞：早期反应调控及药物开发

早期CTL反应调控

一旦被激活，抗原特异性CD8 T细胞通常会经历大规模的扩张，从而产生大量的效应CTL。在这个过程中，每个子细胞很可能接收到不同剂量信号，调节增殖和分化，单个CD8 T细胞的子代在细胞命运和保护功能上可以表现出显著的异质性。

在启动过程/早期反应中（激活后的前2天），输入信号的“和”决定了由一个细胞产生的效应群体的大小。重要的是，在扩张过程中，CTL是高度运动的，已经可以开始排出淋巴组织，并通过血液进入靶组织。

S1PR1

TCR对同源抗原的亲和力是决定新激活的CTL在淋巴结中停留时间的一个因素。

低亲和力细胞比高亲和力细胞恢复鞘氨醇-1-磷酸受体1（(sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1PR1)表达速度更快，排出时间更早，后者在淋巴结中停留更长的时间，并以趋化因子受体CXCR3依赖的方式重新定位到滤泡间区域，以进行额外的TCR刺激和增殖。

有趣的是，通过分泌趋化因子受体XCR1和CCR5的配体，CTL可以招募更多的髓系细胞到CTL激活的部位，并调节它们接收到的激活信号的强度。

Lancet. 2021

S1PR调节剂

已经有四款S1PR调节剂上市，主要适应症为多发性硬化症。

芬戈莫德  诺华制药，2019年国内上市，用于 10 岁及以上患者复发型多发性硬化（RMS）的治疗。心脏副作用，易发生感染。

西尼莫德片 诺华制药，2019年国内上市，适用于治疗成人复发型多发性硬化，包括临床孤立综合征、复发-缓解型疾病 和活动性继发进展型疾病。

Ponesimod ：杨森公司研发，2021年3月22日Ponesimod在美国上市，用于治疗复发性多发性硬化症（MS）成人患者，机制减少循环淋巴细胞的数量。

2021年5月27日，BMS（百时美施贵宝）宣布FDA批准0.92mg规格ozanimod治疗溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC），ozanimod成为首个获批治疗UC的S1P调节剂。

趋化因子和整合素调控活化CTL去向

CTL从启动部位排出后，通过淋巴和血液重新分布。T细胞依赖于趋化因子受体离开血液并进入确定的解剖位置。此外，特定的趋化因子受体可以识别具有不同功能的CTL亚群。例如，CX3CR1在中央记忆CD8 T细胞亚群上表达，具有直接的可在淋巴结中发现

细胞毒性效应功能。CX3CR1在效应CD8 T细胞上的表达似乎与其产生记忆亚群的潜力相关。此外，据报道，CX3CR1中间表达的CD8 T细胞代表了记忆性CD8 T细胞的一个特定亚群，该细胞通过外周组织运输，并提供关键的免疫监视功能。

趋化因子受体CXCR5是慢性病毒感染中CTL的一个特定亚群。表达CXCR5的CTL不太容易衰竭（PD-1表达量低），可能是因为它们位于或靠近B细胞卵泡内，从而避开了高抗原密度的区域。

药物

PF-06835375（anti-CXCR5）

系统性红斑狼疮或类风湿关节炎1期临床完成

NCT03334851 Safety and Tolerability Study Of PF-06835375 In Subjects With Seropositive Systemic Lupus Erythematosus Or Rheumatoid Arthritis Phase1 完成

免疫性血小板減少症2期临床进行中

NCT05070845 Safety and Efficacy Study of PF-06835375 in Primary Immune Thrombocytopenia Phase2

在大脑中，CCR7是CTL招募到病毒感染部位所必需的。除了趋化因子受体外，整合素对CTL的归巢也至关重要。例如，α4整合素调节CTL进入大脑，通过抑制性抗体阻断这一功能可导致病毒在该器官中不受控制的复制。因此，趋化因子和整合素的功能对于CT

早期反应中CTL定位至关重要。

药物：

JBH492 anti-CCR7 ADC （诺华）

NCT04240704 Safety and Preliminary Efficacy of JBH492 Monotherapy in Patients With CLL and NHL

CAP-100（Catapult Therapeutics）

NCT04704323 CAP-100 for Subjects With Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia

感染存在组织驻留的T细胞亚群。局部免疫后，在肺和肝中发现了非循环的CD8 T细胞。这种驻留记忆CD8 T细胞群的建立是由细胞因子和抗原竞争形成的。目前尚不清楚是否有特定的趋化因子受体，使CD8 T细胞能够形成一个特定的生态位，并产生这样的驻留亚群。CTL在感染部位的定位已被证明依赖于脾脏中的CXCR3和肺脏中的CCR5和CXCR3；这种趋化因子受体依赖的定位被发现可以控制CTL暴露于抗原和效应与记忆之间的命运决定。

参考资料 Marisa P McGinley, Jeffrey A Cohen， Sphingosine 1-phosphate receptor modulators in multiple sclerosis and other conditions，Lancet. 2021 Sep 25;398(10306):1184-1194. Stephan Halle et al，Mechanisms and Dynamics of T Cell-Mediated Cytotoxicity In Vivo，Trends Immunol. 2017 Jun;38(6):432-443. 临床试验：https://clinicaltrials.gov/ 

来源：闲谈 Immunology 2022-11-03

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