全球数字疗法产品的现状与建议—FDA数字疗法产品注册信息分析

数字疗法产品的不同注册分类

美国数字疗法产品依据产品综合风险情况分为不同的注册形式，包括510（k）、豁免510（k）、De Novo，绝大部分需要医生处方，为Ⅱ类医疗器械，但有不同的软件关注等级，涵盖了major、moderate、minor三个级别。部分精神和行为健康的软件产品依据美国FDA相关指南，应用自由裁量权，未进行注册。

1、510（k）产品

以Welldoc公司生产的Bluestar Rx为例，在510（k）SUBSTANTIAL EQUIVALENCE DETERMINATION DECISION SUMMARY中给出了背景信息、预期用途、设备描述、实质等同、参照的标准/指南文档、性能特征、建议的标签、结论。部分内容如下表所示：

从上表中可以看出，虽然都是Ⅱ类产品，但软件的关注等级不同。

第1个产品由于可以改变胰岛素药物的剂量，因此软件关注等级为major；

第2个产品是专门治疗成人肠易激综合征（IBS）相关腹痛，之所以软件关注等级为moderate，笔者考虑，可能是Regulora提交的临床试验（n=181）中，分别有头疼（0.5%，n=1）、疲劳（0.5%，n=1）、腹痛（0.5%，n=1）、便秘（0.5%，n=1）等与治疗相关的非严重不良反应；

第3个产品虽然用于盆底肌的治疗，但从工作原理来看，软件并没有起到直接治疗的作用。阴道内插入物使用加速度计来检测骨盆底运动，并且这种基于运动的生物反馈在应用程序中直观地描绘出来。这表示为在骨盆底肌肉训练期间显示正确和不正确的运动的表盘。数据被云捕获并转发给处方医疗保健专业人员，以便使用嵌入式验证调查对依从性进行远程监控。因此，软件关注等级为minor。

2、豁免510（k）

如果FDA确定不需要510（k）来为器械提供合理的安全和有效性保证，则该器械可以免于510（k）要求[见Federal Food, Drug, and Cosmetic（FD&C）Act第510（l）和510（m）条]。

以Tali Digital Limited生产的TALi TRAIN为例，说明数字疗法产品豁免510（k）的情况。

TALi TRAIN是一个可扩展的计划，用于在儿童早期训练注意力技能，并得到黄金标准临床试验的支持，可以在工具包中拥有一种新的、非侵入性的，经过临床测试的早期干预工具。

查询FDA数据库，此产品的监管号为882.1470，COMPUTERIZED COGNITIVE ASSESSMENT AID, EXEMPT计算机化认知评估辅助工具，产品号为PTY，属于Ⅱ类产品。

根据882.1470，找到FDA关于此类产品豁免的说明如下：

该产品代码是PKQ的Ⅱ类豁免对应物，根据21世纪治愈法案规定的程序，在豁免限制下获得豁免。如果此设备类型不超过 510 CFR 21.882 中的一般豁免限制以及本产品代码描述的“物理状态”字段中所述的特定豁免限制，则不需要上市前通知[9（k）]。

而“物理状态”是指：豁免仅适用于计算机化认知评估辅助工具。这些辅助工具不用于特定疾病或症状的诊断评估，并且依赖于视觉线索、听觉线索和/或手的功能使用的输入。

也就是说，被豁免的产品具有以下特征才能被豁免：

（1）计算机化认知评估辅助工具，可以理解为量表数字化+某些分析算法；

（2）不能用于特定疾病或症状的诊断评估，也就是说，此工具只能进行诸如听力测试、视觉测试等辅助做出认知状态评估的测试，而不能给出认知的诊断和结论，例如轻微认知障碍等；

（3）依赖于手工输入，而不是自然语言处理等AI的输入方式。

通过以上个人理解的分析，笔者认为TAli Train在美国按照豁免510（k）进行的申报，极有可能仅仅是医生用于认知评估的辅助工具。

更多的豁免510（k）的信息可从以下网址获得：https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpcd/315.cfm

由于在FDA网站上没有公开豁免510（k）具体产品summary，所以不能像510（k）那样获得产品注册信息的具体内容，无法从FDA途径获得产品的预期用途、软件关注程度等。

因此，关于TAli Train的分析仅仅基于个人的猜测和推断，并没有确凿的FDA证据。

但为了验证我的猜测，我登陆澳大利亚Australian Register of Therapeutic Goods (ARTG)官网，通过Tali搜索到了2个产品的注册信息，并研究了其总结报告（summary）。

两款产品的TGA都是Ⅰ类，一个产品命名为 Attention assistive training device，GMDN编号为：30937 Attention assistive training device，其预期用途为：A device designed to be used by a person with a disorder to develop their Attention ability to select, focus, control and inhibit。

另一个为Cognitive function interactive software，GMDN编号为：63031 Cognitive function interactive software，其预期用途为：RAGo is intended to be used as a cognitive trainer available on a tablet to develop cognitive function of attention in children between the ages of 3-10, by playing digitised and gamified tasks under the direction of a healthcare professional. RAGo is an adjunctive tool and is not intended to be used as a stand-alone diagnostic or screener.（注：RAGo没有找到官方解释，但是在其官网上看到ReadyAttentionGo is a pioneering cognitive training program for 3 to 10 year olds，因此猜测RAGo是产品ReadyAttentionGo的另一种说法。）

如果TAli公司在FDA与澳大利亚ARTG的注册资料一致的话，充分说明：

（1）两个产品都没有确切的疾病指向，并没有明确指向ADHD、ASD等疾病；

（2）RAGo产品虽然用于提高儿童认知功能，但其为辅助工具，不能作为独立诊断或者筛查方法。

通过以上分析，个人认为，TAli产品之所以在FDA为豁免510（k），主要原因是：

（1）没有针对明确的特定疾病；

（2）作为医生的辅助工具；

（3）不是独立的（stand-alone）诊断或筛查方法，这里的独立有类似于特效药的意思，指的是独自即可承担诊断或治疗的作用。

免责声明：以上内容仅对公开可获得的官方资料的分析，不排除相关企业有进一步研究和申报的计划与活动（例如TALi至少做了3项临床试验），也不对企业官网或者其他渠道宣传的内容做任何评价。

如有侵犯，请立即联系作者。

美国数字疗法产品依据上市情况大致可以分为两类： （1）注册上市。 产品依据产品综合风险情况分为不同的注册形式，包括510（k）、豁免510（k）、De Novo，绝大部分需要医生处方，为II类医疗器械，但有不同的软件关注等级，涵盖了major、moderate、minor三个级别。 （2）应用自由裁量权上市 部分精神和行为健康的软件产品依据美国FDA相关指南，应用自由裁量权，未进行注册。

3、De Novo

3.1 概述

De Novo，De Novo Classification Request，又称De Novo分类请求，即：产品等级的重新分类。

在美国，对于尚无合法上市的对比产品的器械，即使属于中低风险也无法通过510（k）申请路径建立实质等同。

针对这类器械产品，FDA多年前建立De Novo分类请求申报途径，对产品采取510（k）豁免或510（k），避免按照最高类别Ⅲ申报，为企业减轻负担，以便患者能及时获取有效器械。

可见，De Novo分类请求的申请，适用于：当前无法找到实质等同产品，且其有效性可通过一般或特殊过程取得保证的产品。

但是，只有当存在数据可靠性或质量问题以及存在可能影响器械安全性和有效性的新颖或关键制造过程时，FDA 才会在做出 De Novo 决定之前进行设施检查。“根据过去的经验，这种情况下的检查应该只会出现在一小部分 De Novo 申请中”。因此在有的De Novo的Reclassification Order中，FDA也做出说明：

FDA批准此De Novo请求的决定并不意味着FDA已确定此设备符合FD&C法案或其他联邦机构管理的任何联邦法规的其他要求。制造商必须遵守FD&C法案的所有要求，包括但不限于：注册和上市（21 CFR第807部分）；标签（21 CFR第801部分）；器械的医疗器械报告（医疗器械相关不良事件报告）（21 CFR 803）或组合产品的上市后安全报告（21 CFR 4，子部分B）；质量体系（QS）法规中规定的GMP要求（21 CFR第820部分）或组合产品GMP（21 CFR 4，子部分A）；以及电子产品辐射控制规定（FD&C法案第531-542节）（如适用）；21 CFR 1000-1050等。

这也从侧面反映有些产品虽然通过De Novo获得上市，有可能并没有完全符合FD&C法案的注册法规要求，需要在上市后进一步补充资料。

但在有的De Novo的Reclassification Order中，并没有上述的说明。

根据以上的内容，我们可以从是否有“FDA批准此De Novo请求的决定并不意味着FDA已确定此设备符合FD&C法案或其他联邦机构管理的任何联邦法规的其他要求”这个说明，对De Novo注册证人为分为两类：一类是有说明，另一类没有说明。

3.2 有“FDA批准此De Novo请求的决定并不意味着FDA已确定此设备符合FD&C法案或其他联邦机构管理的任何联邦法规的其他要求”说明的情况

有的产品在获得De Novo号之后，补充相应的资料，完成510（k）的注册。例如Parallel产品在2020年4月获得De Novo号后，于2021年5月获得510（k）号：

3.3 没有“FDA批准此De Novo请求的决定并不意味着FDA已确定此设备符合FD&C法案或其他联邦机构管理的任何联邦法规的其他要求”说明的情况

例如治疗ADHD的产品：

通过分析EndeavorRx的Reclassification Order文档获知：此文档包含了产品背景信息、预期用途、设备描述、非临床/台架试验摘要、临床信息摘要（包含3次临床试验摘要）、标签、健康风险（包括特殊控制、收益-风险结论）、结论等内容，与510（k）要求的内容基本一致（背景信息、预期用途、设备描述、实质等同、参照的标准/指南文档、性能特征、建议的标签、结论），因此可以认为EndeavorRx产品是按照510（k）的要求获得的上市。其Reclassification Order中没有“FDA批准此De Novo请求的决定并不意味着FDA已确定此设备符合FD&C法案或其他联邦机构管理的任何联邦法规的其他要求”说明。

3.4 可通过De Novo产品获得510（k）

由于获得De Novo的产品可以作为实质等同的对比产品，因此部分数字疗法产品以De Novo产品作为比对产品，获得510（k），例如：

3.5 结论

通过以上De Novo的分析可知：

1）De Novo是一种使无实质等同产品快速上市的特殊方式；

2）并非所有获得De Novo上市的产品都满足FD&C法案的法规要求；

3）对于Reclassification Order中有“FDA批准此De Novo请求的决定并不意味着FDA已确定此设备符合FD&C法案或其他联邦机构管理的任何联邦法规的其他要求”说明的产品，需要进一步提交资料，进行510（k）的申报。

因此，对于数字疗法产品而言，并不是获得了De Novo号，其安全、有效性就获得了FDA的认可。

4、自由裁量权

2020年，FDA启动了数字健康卓越中心，以协调数字治疗技术的研究，支持开发人员，并帮助重新构建其数字健康技术的监管方法。与此同时，许多数字疗法开发商在没有获得FDA许可的情况下继续挺入市场。之所以他们可以这样做，是因为FDA表示，它将对包括移动应用程序在内的某些软件功能行使“执法自由裁量权”。

这类法规规定了与标签、安全和质量相关的要求，但不包括具体的许可流程。根据这项政策，许多用于精神和行为健康的软件程序可以在没有FDA明确批准的情况下上市。这一类的软件包括提供心理教育、提供动机指导、或者帮助被诊断患有精神疾病的人练习应对技巧。例如：

根据以上介绍，我们可以粗略得到以下结论：

1）自由裁量权的产品大多为精神类疾病的干预措施；

2）大部分基于CBT疗法；

3）无需处方。

总结与建议

1、绝大部分FDA批准上市的产品（510（k）、豁免510（k）、De Novo）的预期用途中规定了确切的疾病，而不是症状（例如轻微认知障碍）；

2、CBT类的产品，如需医生开处方，为II类，否则为自由裁量权；

软件关注等级：存在剂量计算、调整的为major，直接进行治疗的，为moderate；辅助其他设备治疗的，为minor。