【论肿道麻】术中阿片类药物降低结肠腺癌的复发率:一项回顾性观察队列研究

阿片类药物诱导的免疫调节对结肠腺癌预后可能具有深远影响，其中肿瘤DNA错配修复(MMR)可以决定免疫激活水平，从而影响结肠腺癌的治疗反应和预后。2022年8月Joshua S. Mincer等学者在《British Journal of Anaesthesia》杂志上发表了一篇题为《Intraoperative opioids are associated with decreased recurrence rates in colon adenocarcinoma: a retrospective observational cohort study》的回顾性研究，评估了结肠腺癌术中阿片类药物使用、MMR亚型和术后肿瘤结局之间的关系，现介绍如下：

背景  

研究表明围手术期阿片类药物可能通过多种机制对癌症产生不利影响,肿瘤基因组格局不同是重要机制之一。DNA错配修复(MMR)系统通过识别和修复在基因重组或损伤过程中发生的错配核苷酸来维持基因组的完整性。当MMR系统中的一种或多种酶发生改变时，该肿瘤被称为MMR缺陷(dMMR)；反之被称为MMR无缺失(pMMR)。约15%的早期非转移性结肠腺癌(COAD)肿瘤含有dMMR改变，导致微卫星高频度不稳定(MSI-H)(与之相反，pMMR肿瘤为低频度微卫星不稳定(MSI-L)或稳定(MSS))。dMMR肿瘤产生新抗原，导致免疫激活和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的募集。dMMR肿瘤对传统化疗反应较差，但对免疫治疗反应较好。考虑到MMR亚型和阿片类药物都可能通过免疫调节影响癌症进展，作者假设肿瘤MMR亚型可能与术中阿片类药物剂量、其他镇痛药物或两者存在相互作用。  

方法  

纳入标准：2010-2018年期间在纪念斯隆·凯特琳医院接受根治性切除术的I-III期COAD患者(随访更新于2020年7月)。排除标准：患者的DNA MMR亚型未知，接受过新辅助治疗，有罕见的组织学亚型，或在结肠切除术前5年内有其他侵袭性癌症。  

术中镇痛：从电子麻醉记录中提取芬太尼、氢吗啡酮和吗啡的剂量。总剂量转换为口服吗啡毫克当量(MMEs)：10MMEs等于50ｕg芬太尼静脉注射。术中给予酮咯酸、氯胺酮和右美托咪定也作了记录。  

错配修复亚型：pMMR通过免疫组化(IHC)对预处理活检或切除标本中的MLH1 (MutL同源物1)、MSH2 (MutS同源物2)、MSH6 (MutS同源物6)和PMS2(减数分裂后分离增加2)蛋白进行染色确定。  

机制分析：  

1.肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：探究阿片类药物使用、肿瘤类型和TILs之间的关系。TILs的增加与较低的复发风险相关。  

2.阿片类信号转录组分析：使用TCGA-COAD队列检测dMMR (MSI-H)与pMMR肿瘤(MSS和MSI-L)中与阿片类信号和功能相关的基因表达，并使用来自358例患者的大量RNA测序数据与正常组织进行比较。  

结果  

1157例患者(中位年龄60 [51-70]yr)符合纳入标准，其中282例(24%)患有dMMR肿瘤。患者接受全身麻醉，通常包括异丙酚诱导和七氟醚维持。阿片类药物的中位剂量为60 MMEs(四分位数范围[IQR]， 44-90)，少于50%的患者接受氯胺酮、右美托咪定和/或酮咯酸。局部镇痛(硬膜外或腹横肌平面阻滞)与术中较低的MMEs相关。中位随访时间为3.0年(95%CI, 2.8-3.2) (表1)。

表1. 临床病理特征  

主要结果  

肿瘤复发和术中镇痛：126例患者发生肿瘤复发(19例局部复发，107例远处复发)(图1a)。术中较高的阿片类药物剂量与较低的肿瘤复发率相关，在单变量或多变量分析中氯胺酮、右美托咪定和酮咯酸与复发无关。

图1. 术中阿片类药物剂量与DNA错配修复亚型的相关性和复发  

肿瘤复发和错配修复：dMMR肿瘤亚型与较低的肿瘤复发率相关(HR=0.38;95% CI, 0.21-0.68;P=0.001;图1 a)。与pMMR相比，dMMR的高剂量相对于低剂量阿片类药物的复发降低8倍(P=0.016;图1b和c)。辅助化疗、肿瘤分期和BMI也与肿瘤复发独立相关(表2)。  

次要结果-总生存期：76例患者在随访期间死亡，其中37例在肿瘤复发后死亡。估计的3年和5年OS概率分别为95% (95% CI, 93-96%)和90% (95% CI, 88-93%)，这与pMMR和dMMR相似。术中镇痛药与OS无相关性。  

探索性分析-肿瘤浸润淋巴细胞：在360/1010例(36%)标本中TILs数量增加，大多数(71%)出现在dMMR中(图2a)。

表2. 肿瘤复发的多变量竞争风险回归分析  

图2. 术中阿片类药物剂量、肿瘤浸润淋巴细胞与复发之间的关系  

阿片受体/信号转导转录组学：阿片受体在肿瘤和正常组织之间表达差异，但在dMMR和pMMR亚型之间不存在差异。总的来说，调节阿片信号和功能的43个基因中有83个在dMMR和pMMR肿瘤中存在差异表达(图3a)，与免疫相关调节肿瘤微环境通路（图3b-d）

图3. 阿片相关基因在结肠腺癌中的差异表达  

结论  

本研究的主要发现是，在接受原发肿瘤切除术的大型非转移性COAD患者队列中，术中阿片类药物与较低的复发风险相关。与pMMR肿瘤患者相比，在dMMR肿瘤患者中，阿片类药物相关抗肿瘤作用被放大，这表明肿瘤基因组学(本研究中指DNA MMR系统)可能与术中阿片类药物剂量相互作用，以改变复发风险。  

原则上，有关个体肿瘤基因组学的信息在初次切除前就可以获得(例如，通过免疫组化染色或术前活检标本的下一代测序或从血浆来源的无细胞DNA中获得)，因此，有可能开发一种精确的方法对不同肿瘤基因组学的COAD患者进行精准镇痛。目前的相关研究不仅仅局限于围手术期，最近有临床研究表明阿片类药物可能会影响免疫治疗的疗效；尽管慢性阿片类药物使用可能会增加癌症诊断的风险，但结直肠癌是少数几种可能被降低这种风险的癌症类型之一。  

对COAD增加阿片类药物剂量导致复发减少的因素进行探索性分析，揭示阿片类药物可能促进抗肿瘤TILs。然而，尽管TILs增加在dMMR中更为突出，但这本身不能解释在较高阿片类药物剂量下dMMR复发风险降低的放大，这仍然存在于没有TILs增加的dMMR肿瘤中(甚至与TILs增加的pMMR肿瘤相比)。阿片类和MMR信号交叉处基因表达的差异可能解释了这种扩增，但在阿片类受体水平上却不能解释(尽管肿瘤与正常受体差异表达的模式与三阴性乳腺癌中观察到的相似，三阴性乳腺癌是另一种癌症类型，其中TILs的补充是改善生存的预后，阿片类药物被发现可以改善无复发生存，并且，作为乳腺癌的一个更普遍的子集，慢性阿片类药物使用实际上可能会降低诊断风险)。相反，更广泛地参与阿片类信号转导以及dMMR和pMMR之间差异表达的基因与特定途径和免疫细胞类型相关，这表明dMMR扩增可能涉及阿片类药物与Th1免疫反应的相互作用(已知与dMMR和pMMR之间的生存差异相关)和Wnt信号转导。阿片类药物与MMR亚型的相互作用(更普遍的是与COAD的相互作用)可能依赖于TILs介导的(Th1免疫应答)和肿瘤上(Wnt信号)作用。  

该研究的优势包括使用阿片类药物剂量作为连续变量，以及详细的临床病理特征，包括MMR亚型和TILs的特征。  

然而，该研究受限于回顾性设计，缺乏术后阿片类药物使用的详细数据，以及使用来自外部队列的批量而非单细胞测序数据。虽然不同的阿片类药物可能对肿瘤结果有不同的影响，但芬太尼占了本研究中使用的阿片类药物的绝大多数。  

该研究聚焦于COAD手术患者的围手术期阿片类药物剂量和肿瘤亚型，揭示了该类因素对预后的影响，为后续相关领域深入研究奠定了基础。  

编译：潘丽丽；曹书梅  

审校：张军；缪长虹  

参考文献：  

Yuval JB, Lee J, Wu F, Thompson HM, Verheij FS, Gupta HV, Irie T, Scarpa JR, McCormick PJ, Smith JJ, Shia J, Weiser MR, Sánchez-Vega F, Tan KS, Fischer GW, Garcia-Aguilar J, Mincer JS. Intraoperative opioids are associated with decreased recurrence rates in colon adenocarcinoma: a retrospective observational cohort study. Br J Anaesth. 2022 Aug;129(2):172-181.doi: 10.1016/j.bja.2022.04.024. 

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