发现线粒体转运蛋白通过抑制铁死亡和抗肿瘤免疫来加速肝癌进展

肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，预后不良，因而迫切需要新的治疗策略。线粒体是细胞稳态的关键调节因子，也是肿瘤治疗的潜在靶点。

2023年3月30日，浙江大学吴健、郑树森和Chen Diyu共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Mitochondrial TSPO Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression through Ferroptosis Inhibition and Immune Evasion”的研究论文，该研究探索了线粒体转运蛋白（TSPO）在铁死亡和抗肿瘤免疫调节中的作用，并评估了其对HCC的潜在治疗意义。TSPO 在HCC中高度表达，且与预后不良有关。结果表明，TSPO在体外和体内促进HCC细胞的生长、迁移和侵袭。此外，TSPO通过增强Nrf2依赖性抗氧化防御系统来抑制HCC细胞中的铁死亡。

在机制上，TSPO直接与P62相互作用并干扰自噬，导致P62的积累。P62过度积累后与KEAP1竞争，阻止其靶向Nrf2进行蛋白酶体降解。此外，TSPO通过Nrf2介导的转录上调PD-L1表达，促进HCC免疫逃逸。值得注意的是，TSPO抑制剂PK11195与抗PD-1抗体结合，在小鼠模型中显示出协同抗肿瘤作用。总体而言，该研究表明线粒体TSPO通过抑制铁死亡和抗肿瘤免疫来加速HCC进展，靶向TSPO可能是治疗HCC的潜在策略。

肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的80%左右，是全球癌症相关死亡的第三大常见原因。目前，索拉非尼和仑伐替尼是晚期肝癌的一线治疗药物，但其治疗效果有限，仅能将生存率延长3个月。近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法，特别是针对程序性死亡-1(PD-1)/PD-1配体1(PD-L1)轴的免疫检查点阻断，已成为癌症治疗的突破性策略。然而，在晚期肝癌患者中，PD-1/PD-L1阻断单药治疗的客观反应率仅为15-20%。越来越多的证据表明，抗PD-1/PD-L1的临床反应高度依赖于肿瘤细胞上的PD-L1表达和T淋巴细胞浸润。因此，深入了解PD-L1表达的调控过程对于新治疗策略的开发意义重大，能够提高PD-1/PD-L1阻断的疗效。铁死亡是一种新型调节性细胞死亡（RCD）方式，与各种生理和病理过程有关。铁死亡发生的关键是ROS过量介导的脂质过氧化，最终导致质膜损伤和细胞死亡。为应对ROS诱导的氧化损伤，细胞已经发展出有效的抗氧化防御系统，Nrf2是抗氧化反应的主要转录调节因子。研究发现，由于ROS的高负荷和独特的代谢特性，癌细胞更容易受到铁死亡的影响。此外，诱导铁死亡可以提高免疫治疗的疗效，增强抗肿瘤免疫应答。因此，诱导铁死亡成为癌症治疗的新策略。

TSPO调节肝癌细胞铁死亡和抗肿瘤免疫的示意图（摘自Advanced Science ）

线粒体是一种双膜结合的细胞器，是细胞的能量工厂。作为ROS生成和铁代谢的主要部位，线粒体在诱导铁死亡中发挥着核心作用。18 kDa的转运蛋白（TSPO）是一种高度保守的跨膜蛋白，主要位于线粒体外膜。TSPO在全身广泛表达，参与氧化应激调节、铁稳态和胆固醇转运等线粒体功能。据报道，TSPO在多种癌症类型中表达增加，并且与肿瘤进展和不良预后有关。此外，生物信息学分析表明，TSPO表达与免疫细胞浸润有关。然而，尚不清楚TSPO在肿瘤发生过程中调节铁死亡和抗肿瘤免疫的作用机制。该研究探讨了TSPO调节铁死亡和抗肿瘤免疫以加速肝细胞癌进展的作用机制。此外，该研究还评估了TSPO抑制剂PK11195和抗PD-1抗体在小鼠模型中联合治疗的有效性和安全性。结果表明，TSPO可能是HCC治疗的重要新靶点。

参考消息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202206669