结构速递 | 一周“结构”要览 VOL.56(3.27~4.02)

上周发布了哪些“结构”文章？又取得了哪些科研进展？

2023.3.27~2023.4.02

CNS刊登文章

01Nature

2023/3/29

1.“Basis of the H2AK119 specificity of the Polycomb repressive deubiquitinase”

多梳蛋白（Polycomb group proteins）复合物通过对基因表达的抑制支配着胚胎发育和细胞类型特化。Polycomb repressive deubiquitinase（PR-DUB）复合物从核糖体上的单泛素化组蛋白H2A K119（H2AK119ub1）中去除泛素分子，抵消了Polycomb repressive complex 1（PRC1）的泛素E3连接酶活性，促进Polycomb蛋白对基因的正确沉默，保护活性基因不被PRC1无意中沉默。PR-DUB错综复杂的生物学功能需要准确地靶向H2AK119ub1，但PR-DUB可以不加选择地去泛素化游离组蛋白和多肽底物；因此其确切的核糖体依赖性底物特异性的基础仍不清楚。

来自中国科学院生物物理研究所研究员许瑞明与朱冰团队合作解析了由BAP1和ASXL1组成的人PR-DUB与染色体形成复合体的冷冻电镜结构。研究人员发现ASXL1指导BAP1带正电的C端延伸部分与核糖体DNA和组蛋白H3-H4的结合，这是它在形成泛素结合裂隙中的作用。此外，BAP1催化结构域的一个保守环段位于H2A-H2B的酸性区域附近。这种独特的核糖体结合模式使H2A的C端尾巴从核糖体表面移开，并使PR-DUB对H2AK119ub1具有特异性。综上，该研究首次解析了组蛋白H2A去泛素化酶与泛素化核小体的高分辨率电镜结构，且发现的H2A C端尾巴构象变化揭示了PR-DUB特异性去除H2AK119ub1的分子机制，拓展了科学家对组蛋白H2A去泛素化过程的认知，并为靶向BAP1和ASXL1的潜在药物设计奠定了重要的结构生物学基础。

2023/3/29

2.“Structural basis for GSDMB pore formation and its targeting by IpaH7.8”

Gasdermin（GSDM）是一类成孔蛋白质，通过焦亡在宿主防御中发挥关键作用。在GSDM中，GSDMB是独特的，因为它具有独特的脂质结合特征，而且对其焦亡潜力缺乏共识。最近，GSDMB被证明可以通过其成孔的活性表现出直接的杀菌活性。志贺氏菌是一种细胞内的人适应性肠道病原体，它可以通过分泌IpaH7.8来逃避这种GSDMB介导的宿主防御，IpaH7.8是一种毒力效应物，可触发GSDMB4的泛素化依赖性蛋白酶体降解。

来自美国康涅狄格大学阮建彬课题组解析了人源GSDMB与志贺氏菌IpaH7.8和GSDMB复合物的冷冻电镜结构。GSDMB-IpaH7.8复合物结构确定了GSDMB中三个带负电荷的残基是IpaH7.8所识别的结构决定因素。人类而非小鼠的GSDMD含有这个保守的基序，解释了IpaH7.8的物种特异性。GSDMB孔隙结构显示了GSDMB中可变剪接调控的结构域间连接子是GSDMB孔隙形成的调节因子。具有典型结构域间连接子的GSDMB亚型表现出正常的焦亡活性，而其他亚型表现出减弱的或无焦亡活性。总之，这项工作阐明了志贺氏菌IpaH7.8识别和靶向GSDMs的分子机制，展示了GSDMB的一个结构决定簇对其焦亡活性至关重要。

2023/3/29

3. “Structural mechanisms for regulation of GSDMB pore-forming activity”

细胞毒性淋巴细胞衍生颗粒酶A (Cytotoxic lymphocyte-derived granzyme A, GZMA)切割gasdermin家族成孔蛋白GSDMB，从而触发靶细胞焦亡。GSDMB和gasdermin家族成员gsdmd被福氏志贺菌泛素连接酶毒力因子IpaH7.8降解的报道并不一致。IpaH7.8是否以及如何作用于这两种gasdermins尚未明确，最近甚至有人质疑GSDMB的焦亡功能。

来自中科院生物物理研究所丁璟珒课题组和北京生命科学研究所邵峰课题组合作解析了IpaH7.8 - GSDMB复合物的晶体结构，展示了IpaH7.8如何识别GSDMB的孔结构域。研究者阐明，IpaH7.8通过类似的机制靶向人类(而非小鼠)GSDMD。GSDMB有多种剪接异构体，它们同样被IpaH7.8靶向，但表现出相反的焦亡活性。研究者发现GSDMB不同亚型的序列差别主要来自由外显子6和7编码的两个结构域的连接区。这段差异性的序列恰好位于保守的GZMA切割位点前，导致GSDMB不同亚型被GZMA切割后产生的膜打孔结构域具有不同的C末端序列。通过解析GSDMB在脂质体膜上形成的分子孔道的高分辨率冷冻电镜三维结构，揭示了GSDMB的N端结构域识别酸性磷脂、发生构象变化并寡聚成孔的结构基础，并直观地展示了6号外显子形成的结构元件对GSDMB寡聚组装形成分子孔道是不可或缺的。本研究清楚地阐明了GSDMB不同亚型具有不同的膜打孔和细胞焦亡活性的分子基础，首次破解了GSDMB通过转录水平的可变剪接调控细胞焦亡活性的精确分子机理。

02 Cell 

2023/3/30

1.“Negative allosteric modulation of the glucagon receptor by RAMP2”

受体活性修饰蛋白(RAMPs)可调节许多B族GPCRs的活性。来自美国斯坦福大学的Brian K. Kobilka发现RAMP2直接与胰高血糖素受体(GCGR)(负责血糖稳态的B族GPCR)相互作用，并广泛抑制受体诱导的下游信号传导。HDX-MS实验表明RAMP2增强了受体胞外结构域(ECD)和第6跨膜螺旋中特定位置的局部灵活性，而smFRET实验表明这种ECD紊乱导致细胞内表面活性和中间状态的抑制。在RAMP2存在的情况下，研究者以2.9 Å分辨率解析了GCGR-Gs复合物的冷冻电镜结构。RAMP2与GCGR的相互作用显然不是有序的，受体ECD在很大程度上是无序的，同时还有几个细胞内激活标志的重新排列。这项研究表明，RAMP2通过加强ECD的构象，充当GCGR的负变构调节剂。

Science

本周无

2023.3.27~2023.4.02

子刊刊登文章

01 Cell Research 

3.27

“Cryo-EM structures of human monkeypox viral replication complexes with and without DNA duplex”

02Molecular Cell

3.29

“Structural elements promote architectural stripe formation and facilitate ultra-long-range gene regulation at a human disease locus”

03Nature Structural & Molecular Biology

3.27

1.“Discrimination between cyclic nucleotides in a cyclic nucleotide-gated ion channel”

3.27

2.“Structural basis for CaVα2δ:gabapentin binding”

3.30

3. “Structural basis for enzymatic terminal C–H bond functionalization of alkanes”

3.30

4.“Control of transcription elongation and DNA repair by alarmone ppGpp”

3.30

5.“Mapping the conformational landscape of the stimulatory heterotrimeric G protein”

04Nature Communications

3.27

1.“Structural and functional analysis of human pannexin 2 channel”

3.27

2.“Mechanism of antibody-specific deglycosylation and immune evasion by Streptococcal IgG-specific endoglycosidases”

3.27

3.“Structural insights into the human niacin receptor HCA2-Gi signalling complex”

3.27

4.“Cryo-EM structure of human eIF5A-DHS complex reveals the molecular basis of hypusination-associated neurodegenerative disorders”

3.28

5.“Potent and selective covalent inhibition of the papain-like protease from SARS-CoV-2”

3.28

6.“Structural basis of Ty1 integrase tethering to RNA polymerase III for targeted retrotransposon integration”

3.28

7. “Structural basis of the substrate recognition and inhibition mechanism of Plasmodium falciparum nucleoside transporter PfENT1”

3.30

8.“Commercial influenza vaccines vary in HA-complex structure and in induction of cross-reactive HA antibodies”

3.30

9.“Cryo-tomography reveals rigid-body motion and organization of apicomplexan invasion machinery”

3.30

10.“Turning universal O into rare Bombay type blood”

3.30

11.“A Vaccinia-based system for directed evolution of GPCRs in mammalian cells”

3.31

12. “Inhibitor-3 inhibits Protein Phosphatase 1 via a metal binding dynamic protein–protein interaction”

3.31

13.“Structural insights into the mechanism of leptin receptor activation”

3.31

14.“Mutation in glutamate transporter homologue GltTk provides insights into pathologic mechanism of episodic ataxia 6”

3.31

15.“The structural basis of the pH-homeostasis mediated by the Cl−/HCO3− exchanger, AE2”

4.01

16.“Sialidases and fucosidases of Akkermansia muciniphila are crucial for growth on mucin and nutrient sharing with mucus-associated gut bacteria”

05Science Advances

3.29

1.“Mechanism of sphingolipid homeostasis revealed by structural analysis of Arabidopsis SPT-ORM1 complex”

3.29

2.“Diverse cytomotive actins and tubulins share a polymerization switch mechanism conferring robust dynamics”

作者 | 谭佳鑫

审稿 | 肖媛

责编 | 囡囡

设计、排版 | 可洲

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