【骨麻征途】术前明确基于患者的目标血压值可降低非心脏手术术中低血压风险

编译：安妮；审校：宋哲明

海军军医大学附属长征医院

研究背景

非心脏手术术中低血压（IOH）是器官系统损伤和术后死亡的主要危险因素。IOH通常定义为平均动脉压（MAP）＜65mmHg，临床上一般通过将血压维持在该水平以上来避免IOH，但是，这一方式的血压范围广泛，而相关副作用或较差预后的风险差异却尚未可知，因此，尚不明确是否应将血压维持在某一特定范围。

研究表明，血压本身即是IOH的有效预测因子，患者个体的血压可明显影响该患者低血压的暴露风险。低血压预测指数（HPI）是一种新算法，可利用动脉血压波形在IOH发生前15分钟准确预测该事件。对于预测诱导后低血压的梯度提升机器学习模型来说，相比其他生理指标，初始MAP对于准确预测最为重要，而诱导前收缩压（SBP）是IOH的独立危险因子。然而，血压控制在何种水平风险最低、可避免后续低血压等问题尚无答案，与患者个体术中血压相关的IOH风险仍未可知。如能解决该问题，则新的血压管理目标可定义为：（1）本身不构成IOH，以及（2）出现后续IOH的风险低。该目标值即代表着患者术中整体IOH风险最低的血压水平。

与HPI等其他术中模型不同，术前预测新模型可在术前评估风险信息。本研究中，作者开发了一种术前MAP-IOH风险评估模型，目的在于在术前根据患者个体化特征预测术中MAPs在65~100mmHg范围内的何种水平IOH风险最低，并将其作为预防IOH的可检测的血流动力学指标。

研究设计与方法

首先，作者在广泛的患者亚群中比较了多种备选模型的拟合度，各患者亚群具有独特的IOH风险因素。主要结局是与个体术中65~100mmHg MAP值相关的IOH风险，该范围是临床通常接受的血压范围，风险差异较低。选择拟合度最佳的模型，利用时间分离数据集进行性能验证。最后，根据绝对风险和历史风险基准，选择各患者亚群IOH风险最低的MAP目标。  

1.研究人群：2011年6月至2020年8月期间，在匹兹堡大学医学中心（UPMC）和UPMC蒙特费里奥医院接受全麻下非心脏手术的患者，年龄≥18岁。

2.数据集训练和验证：从电子病历系统中获取患者的如下数据：年龄、ASA分级、性别、是否急诊手术、主要手术过程、带有测量时间的术中MAP。MAPs＜10和＞250被做伪影并去除。MAPs来源包括有创动脉压和无创动脉压。同时存在两种监测技术时采用有创动脉压。2011年6月至2018年3月的数据用于模型的训练和筛选，2018年4月至2020年8月的数据用于性能验证。对开发和验证数据进行时间分离，以更严谨地评估模型性能，较随机化更好地模拟真实世界测试。

3.主要结局：IOH风险，对65~100mmHg的术中MAP而言，定义为测量值后5分钟内至少出现1次MAP＜65mmH占总测量值的比例。例如，70mmHg共检测到10万次，其中1万5千次测量值后5分钟内出现了MAP＜65mmHg，则70mmHg对应的低血压风险为15%（15000/100000）。

4.MAP-IOH风险模型开发：年龄、ASA生理状态、性别、是否急诊手术是IOH的独立预测因素，纳入模型分析。训练数据集的手术被分配指定的“亚组ID”，亚组的分组依据包括是否为急诊手术（1-是、0-否）、ASA分级（I、II、III、IV或V）、性别（男/女）和年龄四分位数。年龄四分位数分为Q1（18-42）、Q2（43-56）、Q3（57-66）和Q4（＞66岁），共可能产生80个独立亚组（2[急诊]×5[ASA]×2[性别]×4[年龄组]=80）。由于MAP和IOH风险之间的真实关系未知，作者生成多个模型，选择拟合度最佳的模型进行验证。所评估的模型如下，y=MAP 测量值后IOH比例，x=MAP 测量值，测量值m=在65~100mmHg之间的单个MAP值。

①　y=βx+α（线性）  

②　Logit (y)=βx+α（对数）  

③　y=αe^(βx)（指数）

④　y=αx(β)（幂）  

⑤　y=αe^(βx)+θ（指数与θ常数）

使用stats包中nls函数识别可使各亚组误差平方和（SSE）最小的参数值。模型的总体SSE通过计算该模型用于各亚组的最佳拟合参数的加权SSEs之和而得。根据该总体SSE确定模型拟合度，该值较低代表模型拟合度较好。  

5.MAP-IOH风险模型的验证：使用验证数据集检验最佳拟合模型的性能。对于各验证亚组，使用训练数据集产生的拟合曲线计算其SSE。为比较训练集和验证集的SSEs，将亚组的SSE除以其比例总数，得到各MAP值的平均平方误差（SE）。

6. 确定MAP目标：利用最佳拟合模型，根据绝对风险基准和历史风险基准，确定训练数据集中各亚组的MAP目标。绝对风险基准定义为IOH风险为5%、10%和15%，用于突出亚组间的差异。各亚组的历史风险基准定义为全部65~100mmHg MAPs计算出的IOH风险，代表该血压范围相关的总体风险。MAP目标定义为不超过基准风险的最低MAP。

7.事后分析：根据监测频率、前期血压趋势和前期IOH暴露的差异，分析与MAP相关的IOH风险。MAP监测越频繁，捕获IOH的可能性越高。作者比较了训练数据集中65~100mmHg MAP范围内，计算IOH风险使用的5分钟间隔内记录的MAPs数。此外，通过比较5分钟和10分钟时间间隔生成的模型，检验模型捕获与多个后续血压相关的IOH风险的能力。模型开发未纳入术中发生的因素或对IOH风险不明的因素（例如手术过程、血管活性药的使用等）。为比较前次血压变化时的MAP相关IOH风险，将训练数据集中MAPs根据前10分钟内最近一次MAP分为：（1）升高，（2）下降，或（3）未变化。最后，既往IOH可能预测未来IOH，为评估这一可能性，作者将训练数据集中的MAPs按暴露四分位数分类，后者定义为测量值前MAP＜65mmHg的次数占全部测量值的比例。

本研究遵循个体预后或诊断的多变量预测模型透明报告（TRIPOD）指南，并通过伦理委员会同意，取得患者知情同意。使用R软件统计分析。

研究结果与结论

IOH风险因素作为MAP-IOH风险曲线各段的预测因子  

根据指数及θ常数模型，α、β、θ参数分别调控MAP-IOH风险曲线的特定部分。α和θ分别决定y轴和x轴的渐近线，β决定IOH风险依MAPs的变化速度（即曲线拐点的锐度）。为评估患者年龄、性别、是否急诊和ASA分级作为曲线不同部分的预测因子，作者使用stats包中lm()函数分析了各因素作为各参数独立预测因子的意义。

表格所示为训练和验证数据集的患者及手术特征。测量数据集共包括6,987,790个MAP测量值，中位MAP为80mmHg，其中77.9%的测量值在65~100mmHg之间。验证数据集共包括2,566,291个MAP测量值，中位MAP为81mmHg，其中77.7%的测量值在65~100mmHg之间。

表. 训练和验证数据集的患者及手术特征 

MAP-IOH风险模型开发和验证  

在80个可能亚组中，36个亚组在两个数据集中均包含至少21个CI＜0.05的MAP比例，即高可信度比例。仅将此类亚组用于模型开发和验证。训练集和验证集中，亚组的高可信度比例分别为76.5%和88.5%，在65~100mmHg间的总MAP测量值分别为92.2%和94%。图1显示拟合度最佳的指数及θ常数模型，选定亚组的两个数据集均紧贴拟合曲线。随着MAP从65mmHg增加，IOH风险呈指数下降，随后在MAPs更高时趋于平稳。指数下降的速率、风险达到平台期的MAP值、以及与单个MAP相关的IOH风险，取决于定义各亚组拟合曲线的模型参数（α、β、θ）。计算表明，指数及θ常数模型的加权SSE为0.0005，在所有受试模型中最低，而线性模型的加权SSE为0.0998，拟合度最差（图1）。

图1. MAP相关IOH风险的θ模型指数选择和验证   

A，MAP值后5分钟内IOH的比例，训练数据集（蓝点）与验证数据集（绿点）叠加模型（红线）的比较。   B，所有测试模型中，θ模型指数在36个患者亚组的SSE最低。  

MAP目标  

图2所示为选定亚组的MAP目标，即当IOH风险低于所用风险基准的最低MAP。根据亚组和风险基准不同，MAP目标也在69~90mmHg不等。历史风险基准在5.2%~12.2%之间变化，以之为基准的MAP目标为72~77mmHg。图2比较了0_1_男性_Q1患者亚组和0_3_男性_Q4患者亚组在5%风险基准下的低危MAPs。与后者相比，前者的低危MAPs范围更广（分别为82~100mmHg、73~100mmHg）。同样在65mmHg IOH阈值上的80mmHg MAP，在前一亚组为高危MAP（红点），而在后一亚组则为低危（绿点）。

图2. 选定患者亚组MAP目标的识别

根据MAP目标（蓝线）区分高风险和低风险MAPs，目标MAP是各亚组IOH风险＜5%风险基准的最低MAP。  

事后分析  

采用10分钟时间间隔生成的模型中，所有MAP值相关的IOH风险都高于5分钟时间间隔模型（图3A），说明模型可识别MAP测量后多个血压IOH风险，不仅限于捕获5分钟内的数据。图3B、3C分别展示不同前期MAP趋势下、不同IOH暴露下，MAP相关IOH风险的模型比较。与血压值无变化相比，在所有MAP值范围内，前期MAP升高和降低均与IOH风险增加相关。在65~85mmHg的MAPs范围内，与MAP下降或无变化相比，MAP升高趋势与IOH风险增加相关。各给定MAP之间的最大差异＜10%，且在MAP范围的两端该差异均减小。不同前期IOH暴露组间的MAP-IOH风险变化很小。与其他暴露组MAPs值相比，前期暴露最多的MAPs相关风险增高不超过2%，且风险曲线与其他值差异不大。

图3. 模型展示MAP值在65~100mmHg范围的IOH风险   

年龄、性别、ASA分级是β模型参数的独立预测因素，但只有年龄和ASA分级是θ参数的独立预测因素（图4）。α和β参数密切相关（＞0.99），且二者的预测因素相同。不同亚组间MAP-IOH风险曲线依据单一特征改变，可例证以上差异。   

图4. 模型参数中患者和手术预测因素   

表格展示年龄、性别、ASA分级和是否急诊手术对β参数和θ参数的线性回归分析。  

研究意义与局限性‍‍

本研究的主要发现为：（1）MAP相关的IOH风险具有指数衰减关系，随MAP值接近65mmHg，该风险变化率增加，（2）降低IOH风险的MAP目标范围根据各亚组和所用风险基准不同而在69~90mmHg范围变化，以及（3）风险曲线节段（平台期和指数期）及其过渡受β和θ两个参数影响，二者由不同的患者因素独立预测。

本研究的重要意义包括：利用该模型可在术前根据不同患者因素区分不同范围的临床可接受血压值，据此识别更为患者个体化的血压目标，而非固定将MAPs维持在65mmHg以上。对于年轻、男性、ASA分级低的患者来说，其IOH风险保持在较低水平，直至MAP降至接近65mmHg，该风险迅速增高。而对于风险较高的患者，该指数增加的MAP值较高、平台期较高，说明此类患者需提高临床警惕性，在MAP远高于65mmHg时即需预防/治疗IOH事件。这一点尤为重要，因为术前风险增高的患者正是 IOH诱发终末器官损伤的最易感人群，减少IOH暴露策略对其获益最大。

此外，作者发现差异较小的血压值对应的IOH风险可差异巨大，尤其是当MAP接近65mmHg时。70mmHg的MAP在全部亚组的平均IOH风险是80mmHg的近4倍，尽管在目前的围术期指南中，这两个血压值均处于可接受的血压范围。既往试验结果支持本研究发现。术中去甲肾上腺素控制动脉压（INPRESS）试验中，个体化处理组与常规处理组的MAP差异仅为6mmHg，但MAP稍高的个体化处理组患者术后7天和30天的器官功能障碍分别减少13.6%和17.1%。比较不同血压目标相关预后的前瞻性随机化试验较少，本研究可为后续实验提供较好的可测试血压目标。

第三，MAP目标代表着针对IOH暴露的相对以人群为基础的风险特征。解释本研究发现时必须考虑这些特征并评估其临床影响。目标MAPs并不代表个体患者的“理想”术中血压。本研究未考虑基础血压和器官系统自主调节，但这些因素显然影响着最佳血压的定义。血压目标是相对于产生该值的基准风险而言的，而尚无统一基准。

本研究训练数据集和验证数据集的样本量均足够满足研究发现的推广，并可在多种不同患者类型中评估模型的性能。研究评估了多种模型（包括线性和非线性），以识别拟合度最佳的高质量模型。指数与θ常数模型提供了根据已知风险因素检验其他可能因素（如心衰、药物使用）对MAP-IOH风险影响的必要构架，并提供了3个可独立调节该风险的模型参数。本研究模型可应用于其他IOH定义（如MAP＜55mmHg），这很重要，因为对于所有患者和不同器官系统损伤而言，可能并不存在统一的IOH定义。通过区分MAP测量后10分钟内各血压值相关的IOH风险，本研究模型预测的IOH暴露并非简单将其定义为MAP低于65mmHg，这具有临床意义，因为IOH相关并发症具有剂量依赖性。

本研究的局限性包括：由于其他亚组中评估IOH风险所需的高置信度MAP值不足，仅在80个可能亚组中的36个亚组生成并验证了研究模型，这限制了研究结论在特定类型患者中的推广（例如ASA分级V级）。本研究模型仅纳入了已知的术前IOH风险因素，其他可能对其造成影响但尚不明确的因素未予纳入。MAP相关的IOH风险随ASA分级改变，可能因为该分级不同反映了患者并存疾病的差异，而后者可影响IOH风险。ASA分级在一定程度上具有主观性，但作者并未试图验证这些数据，这在大型回顾性研究中难度较大。Charlson共病指数更客观，但与亚组方法不兼容，因为该指数相同的不同患者潜在的基础疾病可能差异巨大，使产生的模型不准确。此外，本研究数据集中未纳入妇产科手术和泌尿外科手术。作者未将手术种类纳入模型分析，原因在于很难根据不同手术操作对IOH风险的潜在影响进行分组。

总之，作为非心脏手术常用的监测指标，不同MAPs测量值相关的IOH风险不同，可据此在术前对广泛的患者亚群进行风险预测。风险差异可用于识别血流动力学管理更有利的MAPs目标，在该目标下产生IOH的风险较低，这比传统的单纯低于某固定阈值的方式更好，因传统方式下可能仍然存在较高的IOH风险。

点评

这篇文章其实和最近的热点ChatGPT有一点相关性，虽然只是基于巨量数据的预测模型研究，但也算是一种机器学习、数据分析探索，相关的研究一旦形成数据互补，形成更完善的预测模型也是可期待的。  

术中把血压维持在多少合适？这个目标血压值确实直接和术中低血压、术后心脑血管意外发生率和预后直接相关，特别是对于高龄、高危人群和一些大手术。我们往往基于年龄、性别、术前基础血压、基础疾病特别是心脑血管情况和功能等因素来判断如何管理术中血压，但这个计算过程更多的是基于经验、当时的判断，并以指南共识作为参考（也会有人不遵循指南）。实际上，我们讨论到最后，会回到最基本的逻辑：“个体化”评估才是真理，没有“绝对的标准”，对每个患者来说所谓的“最佳值”是不一样的。但越是影响因素越多，需要分析并且相互影响的可量化数据越多，越给基于数据的机器学习、模型构建甚至人工智能学习提供了舞台。因为人的大脑虽然潜力无限，但对于巨量数据的程式化、模型化分析和处理显然更适合基于数学的计算机来完成。虽然可能因为干扰因素的无限性，只能反应某些特定人群、某些排除大量因素后的小区间“规律”，但这些基于数据确定的一点点真实往往能够给我们更肯定的结论。  

 回到题目本身，翻译时我们对如何处理因果关系是有争议的。但回到临床需求本身，显然术前预估确定一个基于患者的目标血压值对临床最有意义，而这篇文章显然不是在主要回答这个具体而广大的问题。反而是在探索从方法学和数据分析角度判定：这样给个目标值是有意义的，针对年轻人群容许度高，针对老年高危人群容许度低。在实际的实践中，我们建议遵循个体化+指南共识+个人经验+术中随机应变--“哪个都不能少”的原则来管理血压，才是最接地气（其实最复杂）、最全面（最烧脑）的方法论。

编译：安妮

点评：宋哲明

（本栏目由仙琚制药公益支持，仅供医学专业人士参考）

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