肾结石患者的评估和治疗

Song L, Maalouf NM. Nephrolithiasis. 2020 Mar 9. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chrousos G, Corpas E, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Kapoor N, Koch C, Kopp P, Korbonits M, Kovacs CS, Kuohung W, Laferrère B, Levy M, McGee EA, McLachlan R, New M, Purnell J, Sahay R, Singer F, Sperling MA, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000–. PMID: 25905296.

泌尿系结石病是一种常见的临床疾病，在美国每 1 人中就有 11 人患病，并且发病率正在增加。它通常在结石从肾脏进入输尿管后出现肾绞痛症状。肾结石形成的病理生理学是多种多样的，包括遗传和环境因素的组合。事实上，肾结石的形成不应被视为一种诊断，而应被视为潜在异常的症状。评估具有详细病史的肾结石形成者，以及适当的实验室和影像学检查有助于识别结石形成的危险因素，并提供开始降低结石复发风险的治疗机会。本章综述了肾结石病的流行病学，讨论了最常见的结石类型的病理生理学，并详细介绍了肾结石患者的评估和治疗。

流行病学和自然史

流行病学

肾结石是发达国家和发展中国家常见的临床疾病。在过去的4年中，其在美国的患病率增加了一倍多，从3-8年的1976.1980%增加到5-2年的1988.1994%，再到8-8年的2007.2010%（1，2）。其他发达国家也报告了肾结石患病率的类似增加（3）。患病率上升背后的因素包括饮食和液体摄入量的变化、更容易形成结石的药物和程序的使用增加、结石病与肥胖和2型糖尿病的猖獗流行、气候变化以及腹部影像学检查的使用增加（2）。在美国，结石病对高加索人的困扰频率高于西班牙裔（比值比：0.60 vs. 高加索人）和非裔美国人（优势比：0.37 vs. 高加索人）（2）。男性结石发病率也高于女性，尽管最近的报告表明这种性别差距正在缩小，近年来结石发病率增幅最大的是年轻女性（4）。据报道，肾结石患病率存在明显的地理差异，美国东南部（“结石带”）结石病患病率比西北部高20-50%，这主要是由于暴露于温度、湿度和阳光的差异（5）。最近的预测表明，由于全球变暖的意外结果，当今美国“石带”可能会向北扩张（6）。2000年，治疗尿石症患者的累计总费用估计为2亿美元（1）。肥胖和糖尿病患病率的上升以及人口的增长预计将导致尿石症的成本大幅增加，预计到 7 年每年增加 1.24 亿美元（2030）。

自然史复发

在1984年至2003年期间，在明尼苏达州奥姆斯特德县发生肾结石的所有确诊病例中详细研究了结石病的自然病程，并随访了结石复发至2012年（9）。对于第一次发作，48%的患者在确认后自发通过结石，33%需要手术切除结石，8%可能自发通过结石（未经确认），12%没有通过记录（9）。该队列的随访中位数为 11.2 年，复发率分别为 11%、20%、31% 和 39%，分别为 2、5、10 和 15 年。每百人年的结石复发率为第一次结石发作后100.3，第二次发作后为4.7，第三次发作后为1.12，第四次或更高发作后为1.17（6）。结石复发的独立危险因素包括年龄较小;男性;更高的体重指数;结石家族史;怀孕;刷石、鸟粪石或尿酸结石病史;影像学检查显示肾结石数量;和成像上最大肾结石的直径 （10）。这些研究导致了肾结石复发（ROKS）工具的开发和完善，通过使用肾结石患者现成的临床特征来预测症状复发的风险（10，9）。

潜在并发症尿路感染

尿路感染 （UTI） 和肾结石之间存在双向关系，因为慢性 UTI 会导致鸟粪石结石的形成，而结石病会增加 UTI 的风险。鸟粪石结石通常发生在尿素分裂微生物感染的患者中，其发病机制和治疗将在后面的章节中更详细地描述。革兰阴性杆菌是尿石症患者 UTI 中最常见的病原体。肾结石患者中UTI的独立危险因素包括女性、年龄较大、存在梗阻和肾结石数量较多（11）。低液体摄入量是UTI和肾结石的可逆危险因素（12）。传染性（13）和非感染性结石（14）可以在内部藏匿细菌，使细菌对抗菌治疗产生耐药性。在复发性UTI患者中，在近90%的病例中，去除非鸟粪石非阻塞性结石可消除UTI进一步复发（15）。

慢性肾脏疾病和终末期肾病

肾结石患者的肾功能丧失可能是输尿管结石阻塞的并发症、去除结石的泌尿外科手术的并发症，或某些结石的病理生理紊乱。由尿酸肾结石、胱氨酸尿症、肾小管性酸中毒 （RTA） 或慢性感染引起的鹿角结石是公认的肾功能下降的原因。结石形成者发生慢性肾脏病的其他危险因素包括孤立肾、回肠导管、神经源性膀胱和肾积水（16）。在奥姆斯特德县队列中，即使在调整基线高血压，糖尿病，血脂异常，痛风，肥胖和慢性肾脏疾病后，复发性症状性肾结石患者的终末期肾病发病率也是一般非结石形成人群的两倍（17）。尽管如此，肾结石疾病引起的ESRD绝对风险仍然很低。

妊娠期结石病

妊娠相关的机械和生理变化改变了肾结石形成的危险因素，妊娠期急性肾结石的管理明显比非妊娠妇女复杂得多，至少部分原因是影像学限制和治疗限制（18）。在一项观察性研究中，妊娠期结石与复发性流产，轻度先兆子痫，慢性高血压，妊娠糖尿病和剖宫产有关（19）。尿路感染和肾盂肾炎以及输尿管梗阻的体征（包括输尿管积水和肾积水）很常见，而胎膜早破和早产并不常见。新生儿还受到围产期并发症的影响，包括低出生体重，较低的Apgar评分和围产期死亡率。怀孕期间的大多数结石是磷酸钙，草酸钙数量较少，而草酸钙结石最常见的非孕妇则相反（20）。

与其他条件的关联

传统上，肾结石被认为是由不良饮食和肾脏对电解质的异常处理引起的疾病，并发症仅限于肾脏和尿路。然而，最近的研究表明，肾结石实际上可能是一种全身性疾病，与严重疾病相关，包括骨质疏松症和更高的骨折风险（21），代谢综合征特征包括糖尿病，高血压和血脂异常（22），以及心血管疾病的发病率更高（23）。

临床表现症状和体征

肾绞痛的典型发作突然发作，在 15-45 分钟内出现波动和加剧。然后疼痛变得稳定和难以忍受，并且通常伴有恶心和呕吐。当结石沿着输尿管流向膀胱时，侧腹疼痛会向下向腹股沟方向变化。当结石滞留在输尿管交界处时，会出现尿频和排尿困难。当结石进入膀胱或从肾盏系统进入输尿管时，疼痛可能会消失。血尿，通常为镜下血尿，但偶尔为明显血尿，常伴有结石排出。仅存在出血并不能预测更严重的结局。快速发作的疼痛、出血，然后快速清除，通常称为“通过砾石”，是排出大量草酸钙、尿酸或胱氨酸晶体的结果。肾结石的“非典型”表现包括腰痛钝痛、胃肠道症状（如腹泻）、孤立性镜下血尿、无症状性尿路梗阻伴肾功能不全、复发性尿路梗阻或腹部影像学检查偶然发现。

通过的可能性

新结石的大小、数量和代谢组成强烈影响自然病程和并发症发生率。就诊时结石尺寸较小且输尿管远端位置越好，则提示自发性结石排出的可能性更大。此外，临床表现可以部分按代谢类型分类（表1）。草酸钙、磷酸钙、尿酸和胱氨酸结石可发生自发性结石排出。鸟粪石或其他成分（胱氨酸、尿酸）的鹿角结石很少自发通过。

表 1.按成分划分的结石临床表现

评估病史

肾结石的评估首先要详细询问病史，重点关注与肾结石风险较高的疾病（例如原发性甲状旁腺功能亢进、胃肠道疾病或手术、频繁尿路感染、痛风、代谢综合征等）、提示肾结石遗传原因的家族史（例如胱氨酸尿症、特发性高钙尿症、发病年龄小等）、饮食史（例如 摄入液体，盐，蛋白质，乳制品，富含草酸盐的食物（表2）（24）等），与肾结石风险增加相关的药物（例如托吡酯，唑尼沙胺，过量的维生素C等） （25，26）和直接沉淀和形成结石的药物（例如茚地那韦，氨苯蝶啶等）（表3）。该病史可为肾结石的生化评估和治疗提供指导。

表 2.食物的草酸盐含量（24)

表 3.与肾结石有关的药物（25，26)

实验室检测

生化评估的程度取决于结石复发的风险和患者的兴趣。对于首次结石形成者，应进行基本评估，包括尿液分析、尿培养和基本代谢检查。对于高风险结石形成者（表 4）和感兴趣的首次结石形成者，有必要进行全面评估（表 5），包括 24 小时尿结石风险概况 （27-29）。

血

肾结石形成者的推荐血液检查包括肾功能、血清电解质（包括钾、钙、磷和镁）和血清尿酸的评估。疑似原发性甲状旁腺功能亢进的患者可能需要评估血清 PTH。

表 4.高危结石形成者 （27-29)

表 5.高危结石形成者和感兴趣的首次结石成型者的生化评估（27-29)

尿

初始 24 小时尿液样本应按照患者的典型随机饮食收集。是否应进行一次或两次24小时尿液收集是有争议的（30-34）。至少需要一个集合，但最好有两个集合 （27-29）。重要的是向患者提供详细说明，以确保充分收集和正确储存尿液样本。患者在第一次早晨排尿后开始收集尿液，并在第二天第一次早晨排尿时结束收集尿液。尿液样本的储存根据尿液采集试剂盒的说明而有所不同。应将尿液样本送到可靠的实验室进行 24 小时尿结石风险概况分析。应在饮食改变后24-8周或开始药物治疗以监测对治疗的反应并根据需要调整剂量，应重复16小时尿结石风险特征（28）。一旦达到治疗目标，每年重复24小时尿结石风险概况（28）。

24 小时尿结石风险概况通常提供有关 24 小时尿量、肌酐、pH 值、钙、柠檬酸盐、草酸盐、尿酸、钠、钾、镁、硫酸盐、磷酸盐、铵和胱氨酸（如果需要）的信息。此外，还报告了草酸钙，磷酸钙和尿酸的相对过饱和度。计算相对过饱和度时考虑了多种因素，包括与结晶相关的促进剂和抑制剂（35）。较高的相对过饱和度与结石形成者的可能性较高有关，并与结石组成（相关36，37）。

结石分析

了解结石成分可能有助于指导泌尿外科手术的适当选择，评估潜在的潜在代谢异常，以及预防结石复发的医疗干预（27-29，38，39）。 目前的指南建议，在可行的情况下，对所有初次结石形成者进行结石分析（27-29）。结石组成可能在同一个体中随时间而改变（40，41）不一致的结石组合物也可能与双侧肾结石（共存于同一个体中42，43）。因此，应在药物治疗下的复发、泌尿科干预后的早期复发和较长的无结石期后的晚期复发中进行重复结石分析（28）。

有多种分析技术可用于结石分析。目前首选的方法是X射线衍射和傅里叶变换红外光谱（44）。X射线衍射使用单色X射线来创建石头晶体结构的独特衍射图（45）。傅里叶变换红外光谱使用红外辐射来创建石头分子结构的独特能量吸收带图案（45）。然后可以将这些图案与参考数据库进行匹配，以确定宝石成分。X射线衍射和傅里叶变换红外光谱在识别纯宝石方面都非常准确;然而，临床实践中的大多数肾结石是混合结石（44，45）。这两种方法在识别某些混合石成分方面都有局限性。X射线衍射无法识别非晶体结构，因此在检测混合宝石中的磷灰石成分时容易出现高误差率，混合宝石主要是假无定形的（44）。它也很耗时且昂贵，限制了其在临床实践中的广泛使用（45）。傅里叶变换红外光谱快速且成本较低，但它不能可靠地检测某些混合结石中的少量成分（例如，辉优石/尿酸结石中的惠韦尔石（水合草酸钙）和鸟粪石/磷灰石中的鸟粪石）（44-47）。通过傅里叶变换红外光谱分析结石的准确性取决于参考数据库和训练有素的人员（的质量46，47）。虽然纯宝石被可靠地识别，但在商业实验室中报告混合结石的成分存在差异，在解释结石分析结果时需要牢记（47，48）。

成像

有许多影像学检查方法可用于评估肾结石患者的结石数量、大小和位置（表 6）。无造影剂腹部计算机断层扫描 （CT） 是疑似结石病的首选初始影像学检查，因为它具有高敏感性和特异性，并且具有广泛的可用性和快速的扫描时间。使用CT扫描的一个缺点是暴露于电离辐射，这可能会增加长期癌症风险。较低的辐射剂量在大多数患者的肾结石诊断中是有效的，导致最近更多地采用“低剂量”和“超低剂量”CT扫描方案来评估结石病（49，50）。在急诊科（ED）使用超声检查作为疑似肾结石患者的初始检查可以减少累积辐射暴露，而不会显着增加随后的严重不良事件，疼痛评分，急诊科复诊或住院治疗（51）。腹部 X 线检查 （KUB） 可用作 CT 扫描和超声检查的替代方法，用于结石负荷的随访，但这种检查方式可漏诊尿酸结石等放射可透结石。磁共振成像能够识别肾结石，但成本和有限的可用性使其成为肾结石的不那么有吸引力的成像方式。

表 6.不同影像学检查方式在肾结石评估中的比较

手术管理

在泌尿系统感染的情况下阻塞性结石是泌尿科急症，需要紧急减压与输尿管支架或肾造瘘管（28，38）。患者应进行尿液和血培养（如适用），并开始静脉使用广谱抗生素，直到获得培养结果。这些患者通常需要在重症监护室进行液体复苏和监测。确定性结石治疗应延迟至感染消退。输尿管结石达 10mm 的患者，如果没有尿路感染的体征或症状，肾功能处于基线水平，并且疼痛得到良好控制，则可以进行试验。输尿管结石通过的可能性受结石大小和位置的影响，较小、较远的结石排出的机会最高（52）。此外，较小的石头往往比较大的石头通过得更快（53）。对于那些尝试自然通过的患者，可以在无并发症的病例（即在没有感染、不受控制的疼痛、梗阻、肾功能不全或与自发结石通过可能性低相关的肾脏解剖结构的情况下）提供药物驱逐治疗，包括疼痛控制和α阻滞剂 4-6 周）（28，38，54-56).包括静脉注射酮咯酸在内的非甾体抗炎药 （NSAID） 是控制疼痛的首选治疗方法。（57）阿片类药物被用作非甾体抗炎药难治性疼痛的挽救疗法。（58）在急诊室环境中，静脉注射利多卡因是一种有用的非阿片类药物选择，用于控制疼痛，如果没有禁忌症，则密切监测心脏。（59， 60）α-受体阻滞剂抑制基础张力，降低下输尿管蠕动频率和振幅，降低输尿管内压并增加液体输送，因此它们被认为可用于结石排出。（61）然而，α阻滞剂作为药物驱逐疗法的有效性仍然存在争议。最近的一项荟萃分析显示，与不使用α受体阻滞剂的标准治疗相比，使用α阻滞剂可增加结石清除率和缩短结石排出时间，且几乎没有重大不良事件，但证据质量较低。（62）α阻滞剂的益处主要表现在6-10mm输尿管结石患者中。在5毫米或更小的结石中几乎没有发现影响，可能是因为这些结石即使没有药物排出治疗也经常自发排出。（62）α阻滞剂的潜在副作用包括直立性低血压、头晕、心动过速、心悸、头痛和男性异常射精。在大型临床试验中，除了男性的射精功能障碍外，在接受α阻滞剂治疗的个体中，没有发现这些在安慰剂中更常见。对于大于 10mm 的结石、小于 10mm 且药物排出治疗无法排出的结石，以及引起肾盂输尿管连接处、肾盂或肾盏梗阻的结石，尤其适用于有症状的患者和潜在并发症风险较高的患者。对于高危结石形成者，也应考虑转诊至泌尿科（表 4）。结石治疗的手术干预取决于症状，结石成分，大小和位置（表7）

表 7.肾结石的手术治疗

URS：输尿管镜检查;

PCNL：经皮肾镜取石术

SWL：冲击波碎石术。草酸钙一水合物，刷子和胱氨酸结石坚硬且耐SWL碎裂，因此考虑了去除结石的替代方法（28）。SWL 的并发症和发病率较低，但单次手术中的结石游离率低于 URS。

医疗管理

所有肾结石患者的一般措施

一些危险因素（例如低尿量、低枸橼尿症、高钠摄入量和高动物蛋白摄入量）在不同类型的结石中是共有的。针对这些危险因素的一般饮食措施（总结见表8）可推荐用于结石预防。当无法进行结石分析和/或 24 小时尿结石风险状况时，这些方法特别有用。24小时尿液收集结果（表9）可以进一步完善这些建议。

低尿量是肾结石的危险因素。高尿量导致成石成分的尿液稀释和草酸钙，磷酸钙和尿酸（的结晶减少65，66）。一些前瞻性研究表明，高液体摄入可实现高尿量与入病结石和复发结石的减少有关（67-69）。建议每天摄入2.5至3升液体或达到每天至少2-2.5升的尿量（27-29）。关于除水，橙汁，柠檬水，咖啡（含咖啡因和不含咖啡因）以外的液体类型，茶和酒精与降低结石形成的风险有关，尽管有一些有争议的结果（5，68，70-72）。可乐和葡萄柚汁与结石形成的风险增加有关（70）。

高膳食钠摄入量与肾结石的风险增加有关，可能通过引起尿钙增加和尿柠檬酸盐减少（28，66，73，74）。 膳食钠摄入量每增加100毫摩尔/天，非结石形成成人尿钙平均增加40毫克/天，高钙尿症结石形成者增加高达80毫克/天（66，74-76）。低钠饮食减少尿钙和高钙尿症结石形成者（复发结石76，77）。因此，建议结石形成者将其膳食钠摄入量限制在2300毫克/天（或100毫摩尔/天）以下，相当于5.9克盐（氯化钠）（27-29）。

高膳食动物蛋白摄入（肉，鱼和家禽）是肾结石的危险因素一般（69，78）。它与尿钙，尿酸，磷酸盐增加以及尿柠檬酸盐和pH降低有关（79）。平均而言，尿钙增加1毫克/天每增加1克/天膳食动物蛋白摄入量。在一项复发性草酸钙结石形成者的随机临床试验中，与低钙饮食（52mg mg/天）相比，含有有限动物蛋白（50 g/天）和钠（1 mmol/天）但正常钙（200，50 mg/天）的饮食在 5 年内将结石复发降低了约 400% 高钙尿症结石形成者 （77）。建议将膳食动物蛋白摄入量限制在0.8至1.0克/千克体重每一天（28，82）。

尿钙排泄随着膳食钙摄入量的增加而增加，这在具有高吸收性特发性高钙尿症（个体中可以更明显66，83）。然而，限制钙的饮食尚未被证明可以预防肾结石。相反，几项研究表明，较低的膳食钙摄入量与较高的发病率和复发性结石的风险有关，而不是较高的膳食钙摄入量在男性和女性。限制钙饮食增加草酸盐和尿草酸盐的肠道吸收，其增加草酸钙（过饱和度85，86）。此外，低钙饮食可能导致负钙平衡和骨质流失。因此，建议将1，000-1，200毫克/天的正常钙饮食作为预防结石的饮食措施（27-29）。钙的膳食来源是首选。但是，如果需要补充钙，最好分次随餐服用，以减少草酸盐的肠道吸收（27-29）。

富含水果和蔬菜的饮食与肾结石发生风险降低有关（87），目前的肾结石医学管理指南也建议富含水果和蔬菜的饮食，以预防结石复发（27-29）。在正常个体中，消除膳食水果和蔬菜会减少尿钾，镁，柠檬酸盐和草酸盐，并增加尿钙，铵和草酸钙和磷酸钙的相对过饱和度（88）。在低柠檬酸结石形成者中，在饮食中引入水果和蔬菜会增加尿钾，镁，柠檬酸盐，体积和pH值，并降低草酸钙和尿酸的相对过饱和度（88）。

表 8.所有结石形成的一般饮食措施（27-29)

表 9.24小时尿结石风险概况解读（89)

钙结石

大约80%的肾结石是钙结石（草酸钙和/或磷酸钙）（44）。结石形成的起始事件是有争议的（90-94），但有三种提议的结石形成途径：1）兰德尔斑块（肾乳头上的间质磷酸钙沉积）生长并侵蚀尿路上皮，并成为尿液中相对于草酸钙过饱和晶体生长的病灶;2）由固定颗粒机制形成的兰德尔塞，其中晶体病灶附着在集合管的顶端上皮上，并允许尿液中相对于结石成分的过饱和晶体生长;3）由自由粒子机制形成的兰德尔塞，其中晶体病灶在过饱和环境中通过肾单位腔中的均匀成核形成（92）。兰德尔斑块是特发性草酸钙结石形成者和原发性甲状旁腺功能亢进患者的突出特征;虽然也观察到堵塞（93，94）。由固定颗粒机制形成的兰德尔栓可见于灌木丛结石形成者以及 dRTA 和原发性甲状旁腺功能亢进患者。由游离颗粒机制形成的兰德尔栓在胱氨酸尿性结石形成者和肠旁路患者中可见（92）。

钙结石可以是特发性的或与全身性疾病有关（见表10）（89，95）。特发性钙结石形成者可能表现出草酸钙和磷酸钙结石的各种泌尿危险因素（表11）（89）。

表 10.与钙结石相关的全身性疾病（89，95)

表 11.钙结石的危险因素 （89)

发病机制和危险因素

高钙尿症

高钙尿症是钙结石最常见的危险因素，见于30-60%的钙结石形成者（96）。高钙尿症通常定义为男性24小时尿钙大于300mg/天，女性大于250mg/天，男女均大于4mg/kg体重/天，或尿钙>140mg钙/克肌酐/天（75）。虽然提供了阈值来定义高钙尿症，但没有阈值可以预测结石发生或复发的风险。相反，结石发病率和复发的风险随着尿钙排泄的增加而逐渐增加（97）。

环境（饮食、补充剂和药物）和代谢紊乱可导致高钙尿症。确定高钙尿症病因的一种方法是将其分为三大类：高钙血症性高钙尿症、正常钙血症性高钙尿症和低钙血症性高钙尿症（表 12）。

表 12.高钙尿症的原因

特发性高钙尿症

特发性高钙尿症见于高达50%的特发性钙结石形成者（98）。它似乎是家族性的，这表明了遗传基础（99）。它表现出可变遗传模式，并且在大多数结石形成者中可能是多基因的，在一些候选基因中描述碱基变化，包括CaSR，VDR，TRPV5，TRPV6，CLCN5，ADCY10和CLDN14（75，96）。 特发性高钙尿症的病理生理学涉及增加的肠道钙吸收，肾脏钙泄漏，和增加的骨吸收，特别是在挑战与限制钙饮食。肠道钙吸收过度是特发性高钙尿症最常见的异常（100）。它可以是1，25（OH）2D 依赖性或独立性。在 1，25（OH） 的患者中2D依赖性吸收性高钙尿症，通常产生1，25（OH）2D与正常个体（101）相比，尽管一些具有CYP24A1突变的患者表现出减少的1，25（OH）2D 分解代谢。导致1，25（OH）增加的确切机制2D产量仍不清楚。有人建议肾小管磷酸盐处理可能起作用;然而，其他人发现1，25（OH）的调节器2特发性高钙尿症结石形成者的D产生（PTH、血清磷和肾小管磷酸盐重吸收）与非结石形成者相当（102-105）。在 1，25（OH） 的患者中2D 非依赖性吸收性高钙尿症，尽管 1，25（OH） 正常，肠道对钙的吸收仍然升高2D级。同样，机制尚不清楚。动物研究表明，遗传性高钙尿症大鼠（肠道中维生素D受体（VDR）的丰度和半衰期增加106，107）。 在伴有特发性高钙尿症的男性草酸钙结石形成者中，与非结石形成者相比，发现单核细胞中的VDR水平升高（108）。两者都表明组织VDR增加可能导致1，25（OH）正常的个体吸收性高钙尿症2D级。

特发性高钙尿症结石形成者也表现出异常的肾钙处理，餐后肾钙重吸收低于正常个体，而过滤负荷没有差异（109）。有证据表明近端肾小管和远端肾单位的肾钙重吸收缺陷（110-112）。肾钙重吸收减少不能用钠排泄和PTH水平来解释（109）。肾钙重吸收减少的潜在机制仍有待阐明。

发现高钙尿性结石形成者具有比非结石形成者更低的骨矿物质密度（BMD），即使在那些具有吸收性高钙尿症（21，113）。降低的BMD在小梁骨比皮质骨（更明显21，113）。在一项基于人群的回顾性队列研究（114）中，肾结石与男性和女性椎骨骨折的风险增加有关，而在NHANES III的一项横断面研究中，肾结石与男性椎骨和腕部骨折的风险增加有关（115）。先前的骨组织形态测量研究表明，空腹高钙尿症患者的骨吸收增加，吸收性高钙尿症的骨形成减少（113）。特发性高钙尿症骨质流失的病理生理学尚不清楚;然而，在该人群中，有几个危险因素与骨质流失有关。限制钙饮食有时由患者或医生使用减少尿钙可能产生负钙平衡导致骨吸收和骨质流失增加而不降低肾结石的风险（77，116，117）。 高膳食盐和蛋白质摄入增加尿钙排泄和产生微妙的代谢性酸中毒，这两者都可能导致骨质流失（21，75，113，118）。 炎症细胞因子如IL1，IL6，TNF-α和GM-CSF与高钙尿症和骨质流失有关，骨吸收增加（113）。还发现特发性高钙尿症结石形成者具有RANKL的骨表达增加和TGF-β表达降低，这可能分别是骨吸收增加和骨形成和矿化减少的介质（119）。高 1，25（OH）2在特发性高钙尿症中发现的VDR的D和/或表达增加也可能增加骨吸收并减少骨形成（21）。

低枸橼酸尿症

尿枸橼酸盐是钙结石形成的内源性抑制剂。它形成比草酸钙和磷酸钙（更可溶的柠檬酸钙复合物）。它减少尿过饱和相对于草酸钙和磷酸钙（89，96）。低枸橼酸尿症通常定义为尿柠檬酸盐小于320mg /天，并且是一个描述良好的可逆危险因素，存在于20-60%的钙结石形成者（89，96）。细胞外和细胞内pH值影响肾脏柠檬酸盐排泄。全身性酸中毒增加尿柠檬酸盐重吸收并导致低枸橼酸尿症（120）。细胞内酸中毒通过TCA循环增加细胞质和线粒体中的细胞内柠檬酸盐代谢（120）。因此，低柠檬酸尿症主要发生在细胞外或细胞内酸中毒的条件下（89）。表13总结了低枸橼酸尿症。

表 13.低枸橼酸尿症的原因（89，96，120)

高草酸尿症

高尿草酸盐增加相对于草酸钙的尿过饱和度（96）。高草酸尿症通常定义为尿草酸大于45mg /天（0.5mmol/天）（89）。它在8-50%的钙结石形成者中遇到（121）。高草酸尿症的病因可分为三类：1）由于先天性代谢缺陷导致内源性草酸盐产生增加，2）富含草酸盐或其前体的食物摄入量增加（表2）或草酸盐的肠道生物利用度增加，以及3）肠道草酸盐吸收增加（89，121）。表14总结了高草酸尿症的病因。

原发性高草酸尿症（PH）是一组罕见的常染色体隐性遗传病，涉及草酸盐分泌过多，导致尿草酸排泄明显增加。有三种遗传形式：由于AGXT（编码吡哆醛-1'-磷酸依赖性肝过氧化物酶体丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶，AGT）突变引起的PH5，由于GRHPR（编码乙醛酸还原酶和羟基丙酮酸还原酶，GRHPR）突变引起的PH2和由于HOGA3突变引起的PH1（编码肝线粒体4-羟基-2-氧代戊二酸醛缩酶，HOGA）（122，123).PH1 中 AGT 缺乏导致乙醛酸向甘氨酸的转化降低。积累的乙醛酸反过来通过乳酸脱氢酶（LDH）转化为草酸盐，导致草酸盐的产生增加（123）。PH2中GRHPR的缺乏导致乙醛酸和羟基丙酮酸分别转化为乙醇酸和D-甘油酸的转化降低。积累的乙醛酸和羟基丙酮酸分别通过LDH转化为草酸盐和L-甘油酸（123）。PH1中HOGA3的突变导致HOGA的酶活性降低，其将4-羟基-2-氧代戊二酸（HOG）转化为丙酮酸和乙醛酸。这导致HOG的积累，其抑制线粒体GRHPR（这是PH2中的缺乏酶）活性，从而增加草酸盐的产生（122，124）。 如果尿草酸大于90mg/d（1mmol/day），应怀疑原发性高草酸尿症（125）。测量其他尿代谢物（包括乙醛酸和L-甘油酸）可能有帮助，但需要基因检测才能明确诊断原发性高草酸尿症（123）。

膳食草酸盐估计范围在50至1，000毫克/天之间（121）。草酸盐主要在小肠中吸收，在结肠中吸收程度较小（121）。草酸盐的肠道吸收在10%至72%之间变化（121）。在正常的钙饮食（1，000毫克/天的钙）中，尿草酸盐增加2.7毫克/天，膳食草酸盐每增加100毫克/天，在50毫克至750毫克/天之间（126）。表2提供了富含草酸盐的食物列表和一些草酸盐含量低的替代选择（24）。尽管在可用的在线资源中报告的食品中的草酸盐含量存在相当大的差异，但最简单的策略是避免使用草酸盐含量高的食品（127）。即使草酸盐含量低至中等的食物，也应注意份量。过量摄入维生素C超过1，000毫克/天与尿草酸盐增加有关，因为维生素C在体内代谢成草酸盐（128，129）。

限制钙饮食增加肠道草酸盐吸收的可用性，并导致尿草酸盐（增加85，86）。患有慢性腹泻，胰腺功能不全，炎症性肠病或小肠切除术的患者可能有胆汁酸和/或脂肪酸的吸收不良，其可以与肠中的管腔钙复合，导致草酸盐的生物利用度增加，以吸收并随后在尿液中排泄（89，96）。这也被称为肠道高草酸尿症。草酸管腔生物利用度的增加也可能是由于产草酸草酸杆菌的定植减少，草酸草酸杆菌是一种利用草酸盐作为唯一能量来源的革兰氏阴性专性厌氧菌。O. formigenes还增加了内源性草酸盐从血浆到肠腔的分泌，导致尿草酸盐减少（126）。O. formigenes的定植与肠道草酸盐吸收的生物利用度降低，尿草酸盐减少和草酸钙结石的风险降低有关（130，131）。 与非使用者相比，在过去5年内使用某些甲虫敏感的抗生素（大环内酯类、四环素类、氯霉素、利福平和甲硝唑）与定植减少有关（132），并且与结石病的发病率增加单独相关（133).此外，接受频繁抗生素疗程的囊性纤维化或炎症性肠病患者被发现具有较低的O. formigenes定植率，这可能有助于其较高的草酸盐排泄和增加肾结石形成（134，135）。

表 14.高草酸尿症的病因

尿酸碱度升高

尿液 pH 值高于 6.7 是磷酸钙结石的危险因素。磷酸一氢（HPO42-） 为 ~ 6.7。当pH值高于pKa时，HPO4的丰度增加2-与二价阳离子钙（Ca）复合2+）形成刷子（CaHPO4.2H2O） 并最终羟基磷灰石 [Ca）10（邮政4)6（俄亥俄州）2] (96）. 表15总结了高尿pH值的潜在原因。

表 15.高尿pH值

高尿酸尿症

高尿酸尿症定义为男性尿尿酸大于800毫克/天，女性尿尿酸大于750毫克/天（136）。它存在于40%的钙结石形成者中，并且与草酸钙结石的风险增加有关（96）。高尿酸尿症促进草酸钙结晶的主要机制有三种：1）草酸钙通过非均相成核沉淀在尿酸单钠晶体上（137，138），2）胶体尿酸盐颗粒去除草酸钙结晶抑制剂（139），以及3）尿酸盐浓度增加降低草酸钙的溶解度，并通过盐析导致草酸钙从溶液中沉淀 机制（140）。高尿酸尿症通常是由嘌呤摄入量增加，尿酸产生增加或主要由获得性疾病引起的尿排泄增加引起的，尽管也描述了高尿酸尿症的遗传原因（表16）。

表 16.高尿酸尿症的原因（89，136)

钙结石的管理

生活方式措施

建议高液体饮食（每天摄入 2.3-3 升液体或达到每天至少 2-2.5 升尿量）、富含水果和蔬菜、低钠（少于 2300 毫克/天或 100 毫摩尔/天）、动物蛋白（限制为 0.8 至 1.0 克/公斤体重/天）和草酸盐（少于 100 毫克/天）和钙正常（1，000 至 1，200 毫克/天，最好来自膳食来源）钙结石预防（27-29，95，96）。这些先前在“所有肾结石患者的一般措施”一节中讨论过（表8）。

药物

噻嗪类和噻嗪样利尿剂：

高钙尿症是钙结石最常见的危险因素。噻嗪类（氢氯噻嗪或HCTZ）和噻嗪样利尿剂（吲达帕胺和氯噻酮）可以通过两种机制降低尿钙：1）远端回旋小管中NaCl同转运蛋白的阻断导致远端钠和水的重吸收减少以及容量收缩，从而导致肾近端小管中的钠和水重吸收增加，导致被动运输对钙的重吸收增加（141），和2）通过增加转运蛋白TRVP5和钙结合素（的丰度增加增加远端肾小管钙吸收142，143）。 已经在六名健康成人中研究了对HCTZ的低钙尿剂量反应，这些成人在每天12.5mg，25mg和50mg时显示出低钙尿作用;然而，与每天12mg相比，每天5.25mg和50mg的治疗效果不佳（144）。几项关于噻嗪类利尿剂的随机对照试验，平均随访~3年，显示高钙尿症和正钙尿症结石形成者复发结石的风险降低（145）。这强调了尿钙在预测结石风险方面缺乏阈值效应。相反，即使在“正常范围”内，结石形成的风险也会随着尿钙排泄的增加而逐渐增加（97）。它还支持在复发性钙结石形成者中经验性使用噻嗪类利尿剂，甚至那些与正常尿症（27，146）。这些试验中使用的剂量是HCTZ 25mg BID，每天50mg和100mg，每天2.5mg吲达帕胺和氯噻酮每天25mg和50mg（145）。最近的一项回顾性队列研究表明，较低剂量的噻嗪类利尿剂（HCTZ或氯噻酮≤每日12.5mg或吲达帕胺≤每日1.25mg）似乎对结石形成的保护作用与老年人的高剂量相似（147）。

噻嗪类利尿剂也被证明可以改善骨骼健康。它们减少尿钙排泄，导致正钙平衡和降低PTH，这可能会减少骨转换（96）。它们还被证明刺激成骨细胞分化和功能，并在体外抑制破骨细胞分化（21，115，148）。HCTZ 50mg每日改善皮质BMD在健康的绝经后妇女没有基线高钙尿症（149，150）。在患有骨质疏松症和高钙尿症的绝经后妇女中，与阿仑膦酸盐单药治疗相比，每天加用吲达帕胺2.5mg，每周70mg阿仑膦酸盐导致尿钙减少，腰椎BMD在12个月内额外增加（151）。对五项观察性队列研究的荟萃分析显示，噻嗪类利尿剂的使用与髋部骨折风险降低有关（152）。虽然没有可用的随机安慰剂对照试验，但抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验（ALLHAT）的二次分析显示，与赖诺普利或氨氯地平相比，每天服用氯噻酮12.5mg至25mg的患者髋部和骨盆骨折风险降低（153）。

使用噻嗪类利尿剂可能与低钾血症有关，低钾血症可能诱发低枸橼尿症，因此通常需要补充钾。柠檬酸钾优于氯化钾，因为它能够增加尿柠檬酸盐和pH值，并进一步降低尿钙排泄（154）。也可以考虑将噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂（例如阿米洛利）联合使用。

总之，噻嗪类利尿剂推荐用于伴或不伴高钙尿症的复发性钙结石患者（27）。

碱疗：

柠檬酸钾治疗增加尿液pH和尿柠檬酸盐，减少尿钙，并降低相对于草酸钙的尿过饱和度（155）。几项安慰剂对照随机试验表明，枸橼酸钾和枸橼酸钾镁治疗可减少伴或不伴低枸橼尿症的钙结石形成者的复发结石事件（156-158）。

柠檬酸钾治疗也可以防止骨质流失。柠檬酸钾治疗增加了特发性钙结石形成者的脊柱BMD（159），增加了健康老年男性和无骨质疏松症绝经后妇女脊柱，股骨颈和总髋部的BMD（160）。

枸橼酸钾改善BMD的拟议机制包括全身碱化，增加成骨细胞活性，并通过骨转换标志物证明的破骨细胞活性降低，以及通过减少尿钙排泄（产生的正钙平衡21，160，161）。

目前，建议对伴有或不伴有低枸橼酸尿症的复发性钙结石患者使用柠檬酸钾治疗（27）。

黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌呤醇和非布索坦：

只有一项已发表的关于别嘌呤醇预防钙肾结石的随机安慰剂对照试验。在这项研究中，用别嘌呤醇100mg TID治疗的高尿酸尿症和正常尿症的草酸钙结石形成者的结石事件发生率低于安慰剂治疗者超过24个月。别嘌呤醇推荐用于复发性草酸钙结石伴高尿酸尿症和正常尿症的患者。

非布索坦在一项随机对照试验中进行了研究，比较了每日80mg非布索坦与每日300mg别嘌呤醇或安慰剂对钙结石形成者（草酸钙和/或磷酸钙）与高尿酸尿症和正常尿症6个月的影响（163）。非布索坦比别嘌呤醇或安慰剂导致尿尿酸的减少更大，但结石大小的百分比变化与别嘌呤醇或安慰剂相似。这项研究没有能力检测三组结石事件的差异。目前，没有足够的证据支持高尿酸排泄性钙结石患者常规使用非布索坦预防结石，但别嘌呤醇不耐受的患者除外。

吡哆醇：

补充吡哆醇（维生素B6）有助于治疗具有特定突变的原发性高草酸尿症1型（PH1），即Gly170Arg，Phe152Ile和Ile244Thr。对于疑似原发性高草酸尿症的患者，可尝试尝试使用吡哆醇 3 个月，起始剂量为 5 mg/kg 体重/天，滴定剂量最大为 20 mg/kg 体重/天。对治疗的反应定义为尿草酸盐较基线减少30%以上（123）。

尿酸结石

尿酸结石通常占分析的所有结石的10%左右，尽管近年来它们的患病率显着增加，与糖尿病和肥胖流行（平行164，165）。 在一系列2，464个结石中，35型糖尿病患者的尿酸结石比例为7.2%，非11型糖尿病患者为3.2%。相反，尿酸组2型糖尿病患者的比例显著高于钙结石形成者（27.8% vs 6.9%）。事实上，一些流行病学和代谢研究报告了尿酸结石病与代谢综合征的各种特征的关联，包括肥胖，2型糖尿病，高血压，血脂异常，高血糖，肝脂肪变性和更大的内脏肥胖。

发病机制和危险因素

与尿酸肾结石发展有关的三个主要因素是低尿pH值，高尿酸尿症和低尿量（表17）（168）。其中，低尿pH值是尿酸肾结石的主要决定因素，因为酸性尿液有利于尿酸盐的质子化，形成相对不溶的尿酸，在这种过度酸性的尿环境中沉淀。事实上，尿液pH值从6.0下降到5.0会使尿尿酸浓度增加六倍，而尿酸盐产生增加的状态通常会使尿酸盐排泄增加两倍。因此，尿酸结石的形成更多地由pH值决定，而不是由尿量或尿酸浓度决定。低尿pH值可能是由于过量摄入动物蛋白（81），胃肠道碱损失（慢性腹泻或泻药滥用），或者可能是特发性的，如在肥胖，2型糖尿病和/或代谢综合征患者中经常观察到的164，168）。 人类代谢研究已经确定，更多的酸排泄和氨的尿缓冲减少是尿酸肾结石酸尿的两个罪魁祸首（169）。高尿酸尿症在尿酸肾结石患者中较少见，可能由遗传和/或获得性疾病引起（表16和17）。最后，肾外液体丢失导致的低尿量会导致尿酸的尿饱和度增加，导致结石形成。

表 17.尿酸肾结石相关的危险因素和病因

管理

由于尿酸结石的形成更多地由尿液pH值决定，而不是由尿量或尿酸浓度决定，因此治疗的基石是尿碱化。

生活方式的改变

饮食限制动物蛋白摄入量有助于减少质子源的摄入，从而减少酸尿并有助于尿碱化。同时，动物蛋白限制也通过减少嘌呤摄入量来降低尿酸排泄。相反，摄入更多富含碱的水果和蔬菜有助于提高尿液pH值。最后，通常较高的液体摄入量有助于提高尿量，而摄入某些果汁（如橙汁）可以增加尿液pH值（以及伴随尿量的增加）。尽管如此，人们应该谨慎对待果汁在糖尿病前期或明显糖尿病的尿酸结石形成者中赋予的糖分负荷。

药物治疗

尿酸结石的药物溶出疗法与碱疗法（柠檬酸钾，使 24 小时尿液 pH 值升高至 6.0 至 6.5）是尿酸管理的基石。碱疗法由大多数尿酸结石形成者耐受性良好，并有效溶解结石，可能避免泌尿科干预（的发病率170，171）。 对于不能耐受枸橼酸钾的患者，替代碱治疗方案包括碳酸氢钠和碳酸氢钾。偶尔，对于碱治疗后尿酸结石复发的高尿酸尿症患者，在枸橼酸钾中加入黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇或非布索坦）。最近的一项研究表明，噻唑烷二酮吡格列酮可能有助于提高尿酸结石形成者的尿液pH值（172），尽管需要考虑这种药物的风险/收益比。

胱氨酸结石

发病机制和危险因素

胱氨酸约占成人患者结石的 1-2%，但占儿童患者结石的 5-8%。胱氨酸结石是由编码肾小管转运蛋白的基因失活突变引起的，这些转运蛋白重吸收了氨基酸半胱氨酸（173）。二元氨基酸半胱氨酸的两个分子的络合导致胱氨酸的形成，胱氨酸相对不溶。胱氨酸通常少量出现在尿液中，不足以引起过饱和度、结晶尿或结石形成。由于肾半胱氨酸重吸收缺陷，胱氨酸尿患者尿胱氨酸排泄增加10倍以上（以及其他二元氨基酸赖氨酸，鸟氨酸和精氨酸的排泄量增加）。结果，超过了胱氨酸在尿液中的溶解度极限（250mg / L）。纯合子遗传导致更严重的表型，而杂合子遗传与氨基酸排泄的可变增加和胱氨酸尿症的中等增加有关。胱氨酸结石早在生命的前十年就形成于上尿路，并且往往是大的，鹿角形的，双侧的，并且高度复发（173）。结石形成可能表现为梗阻、感染、血尿和肾衰竭。胱氨酸结石在标准腹部X线片上可见，因为半胱氨酸的硫成分相对密度（表6）。

管理

胱氨酸尿症的治疗目标是减少胱氨酸排泄和增加尿胱氨酸溶解度（173，174）。 这是通过生活方式改变和药物干预相结合来实现的。

生活方式的改变

每天 3-4 升的大尿量可能有效降低胱氨酸浓度并减少某些患者的结石复发，尽管这在儿童甚至成人患者中很难发生。将膳食蛋白质限制在约1g蛋白质/ kg体重/天会减少半胱氨酸的摄入量，并可能导致胱氨酸合成的小幅减少（175），尽管在成长中的儿童和青少年中应避免这种情况。低钠摄入量也有助于减少胱氨酸排泄（176）。

药物治疗

当液体和饮食治疗失败时，药物治疗可能有效。7.0-7.5范围内的碱性pH将降低胱氨酸溶解度，可以通过添加碱疗法如柠檬酸钾来实现（177）。硫普罗宁（硫醇）和D-青霉胺通过防止半胱氨酸-半胱氨酸络合和更容易在尿液中排泄的更可溶性硫醇®-半胱氨酸二硫化物的形成来减少尿液中胱氨酸的形成。然而，这两种药物都有潜在的严重副作用（蛋白尿、肝功能异常等），因此它们不用作一线治疗（174）。

鸟粪石（感染）结石

发病机制和危险因素

鸟粪石（磷酸铵镁）结石仅在产生脲酶的细菌存在下形成。可能遍布泌尿道的常见产脲酶细菌是变形杆菌、克雷伯菌、假单胞菌和肠球菌。尿素酶介导的尿素分裂和铵的生成导致碱性尿液。尿液 pH 值高于 7.0 通常与尿铵水平非常低（低于 10 mEq/天）有关。然而，尿铵排泄量超过 30 mEq/天以及 24 小时尿液 pH 值> 7.0 几乎可以诊断鸟粪石结石。结石的其他成分可能包括碳酸钙和刷子（磷酸钙），它们在碱性尿液中形成晶体。形成鸟粪石结石的患者不会自发排出，而是出血、梗阻和肾功能下降的风险很高。一些感染结石开始时是草酸钙结石，感染了产生脲酶的细菌。可能发生感染扩散到对侧肾脏。

管理

由于未经治疗的鹿角形结石需要50%的患者行肾切除术，因此需要确定性治疗（178）。冲击波碎石术和经皮肾镜取石术 （PCNL） 可能限制感染结石的生长及其对肾组织的进行性损伤;然而，鸟粪石的确定性治疗是手术切除。扩展抗生素治疗已被证明在根除感染方面无效，并且不能完全去除即使是最小的结石颗粒（178）。PCNL管理，然后仔细随访和药物治疗，可最大限度地减少结石复发并维持大多数患者的肾功能（179）。术前结石负担较大、术后残留结石和存在医学合并症是结石复发或残留结石相关事件的独立危险因素（179）。乙酰异羟肟酸抑制细菌产生的脲酶，并已被证明可有效根除鸟粪石结石的慢性感染（180）。然而，该药物的使用受到限制，因为它与潜在的严重副作用有关，例如溶血性贫血和静脉血栓栓塞性疾病。

结论

总之，尿路结石很常见，很常见，很常见，而且复发性很强。肾结石形成的病理生理学是多种多样的，包括遗传和环境因素的组合。几种内分泌疾病会增加结石形成的风险。肾结石患者的代谢评估有助于确定潜在的病因，并提供建立预防性生活方式和/或药物措施以降低结石复发风险的机会。

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