DLL3：多赛道进击小细胞肺癌

DLL3概述

Delta样配体3 (Delta-Like Ligand 3, DLL3)是Notch配体家族的一员，是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白。人DLL3蛋白由619个氨基酸组成，其特征是一个DSL结构域、6个EGF样重复序列和一个跨膜结构域。

细胞外N端DSL基因序列在配体家族中高度保守，是与Notch受体结合的必要结构；短胞内结构域的功能目前尚不清楚。

DLL3在正常组织中很少表达，但多项研究结果提示DLL3在小细胞肺癌（SCLC）中特异性高表达。

DLL3可与Notch受体（Notch 1-4）结合而激活Notch通路，Notch通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、周期阻滞和凋亡、上皮向间质转化以及神经内分泌分化抑制有关。

在DLLs激活Notch的过程中，膜DLL与Notch受体的EGF重复序列反式结合，随后通过内吞触发Notch信号。内吞后，内化的DLL可以经过蛋白酶体/溶酶体降解或经过重循环回到质膜。DLL的胞内吞/再循环事件依赖于DLL胞内结构域(DICD)的泛素化（B）。

(A)DLL和Notch受体的结构;(B)DLLs激活Notch信号传导;(C)DLLs抑制Notch信号传导[2]

但与其他Notch配体不同的是，目前的研究表明DLL3是一种抑制性Notch配体。DLL3定位于高尔基体，并在过表达时出现在细胞表面。DLL3不与Notch受体反式结合，但在顺式结合中使Notch信号失活。DLL3也通过细胞内滞留阻止Notch和/或DLL1在细胞表面的定位。

除Notch信号通路外，DLL3还在其他信号通路中发挥作用。例如，DLL3通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt通路。随着DLL3表达的上调，Wnt-1和Wnt-4以及Wnt靶基因Axin-2和Lef-1的表达水平均上调，提示DLL3参与Wnt信号通路的激活。此外，研究还表明DLL3通过调节Nrarp的循环表达来调控Notch/Wnt信号通路。

在SCLC中，DLL3与Notch1受体结合抑制Notch信号通路，进而下调HES1和HEY1的表达水平，促进了SCLC的发展；此外，DLL3/Notch2可增加CyclinD1和CyclinD3的表达，提示DLL3/Notch2可能通过上调细胞周期蛋白的表达水平来促进SCLC细胞的增殖。

在研格局

靶向DLL3药物的类型多种多样，涉及单/双/三抗、ADC、CAR-T和CAR-NK疗法。

目前，全球范围内尚未有该靶点药物获批上市。此前因艾伯维Rova-T的失败，DLL3靶点一度陷入低迷，但安进Tarlatamab的进展似乎给该赛道带来了一丝希望。

Rova-T

Rova-T的一端为靶向DLL3的IgG1单抗，另一端偶联了细胞毒药物吡咯并苯二氮卓(PBD)，DAR为2，用于治疗SCLC等多种实体瘤，这是全球首个靶向DLL3的ADC候选药物。

此款药是艾伯维以58亿美元的价格收购了Stemcentrx公司而获得，当时还承诺支付40亿美元的里程碑付款，总价值高达近100亿美元。

Rova-T在Ia/b期临床中，0.2-0.4mg/kg的剂量爬坡中试验中PR为25%(15/61)，CBR为72%(44/61)。其中DLL3高表达(≥50%)人群的ORR为55%、CBR为91%；在经过3线治疗且伴有DLL3高表达的10例患者中，ORR为70%、CBR为90%。

三线治疗的早期数据令人鼓舞，激发了迅速获批的希望。但二线治疗的3期试验很快就失败了，因为Rova-T显示出较低的应答率，并且在延长患者生存方面比传统化疗拓扑替康表现要差。此外，在一线化疗后测试Rova-T作为维持治疗的3期试验也不幸失败。艾伯维在2018年停止了该药物的继续开发。

Tarlatamab

Tarlatamab (AMG-757)是一款半衰期延长的双特异性 T 细胞接合剂（HLE BiTE®），结合 DLL3和CD3形成细胞溶解突触，诱导T细胞活化和扩增以及T细胞依赖性肿瘤细胞杀伤。

[4]

今年1月其发表了治疗复发SCLC的I期临床结果，展现了很好的初步疗效。中位随访时间8.7个月，主要终点为DLT, AE和TEAE。

在重度预处理的SCLC患者（n=106）中，确认ORR为23%，疾病控制率超一半（51%）。

中位 PFS 为 3.7 个月（95% CI，2.1 - 5.4），中位 DOR 为 12.3 个月（95% CI，6.6 - 14.9），最长14.9个月，中位OS为13.2个月。

97名患者（92%）发生了任何级别的TRAEs，33名患者（31%）TRAEs≥3级。一名患者（1%）发生了5级肺炎。细胞因子释放综合征是最常见的治疗相关不良事件，发生在56名患者（52%），包括一名患者（1%）的3级。没有达到最大耐受剂量。

3月15日，安进在华递交Tarlatamab的临床试验获CDE受理。

LB2102

传奇生物开发的LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T疗法。LB2102使用了VHH抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的“武装”CAR-T技术。它携带着两个识别DLL3的VHH抗体片段，和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白。

[5]

体内研究表明，LB2102相较于传统疗法具有更显著的抗肿瘤疗效，而且外周血和浸润肿瘤的CAR-T细胞数目都显著提升。

参考：

1.https://www.cusabio.com/c-21033.html.

2.Doi: 10.2147/OTT.S244860.

3.https://xueqiu.com/2002048631/197866288.

4.https://twitter.com/BenjaminBesseMD/status/1375462176341819396/photo/4.

5.https://wallstreetcn.com/articles/3675583.

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