AI将颠覆创新药研发模式？鲁白/樊东升/丁胜等专家如是说

ChatGPT风靡全球，给多个领域带来了革命性的改变。
人工智能（AI）对生物医药业的颠覆性冲击也只是时间问题。中国科技界和药企需要改变被动跟风的局面，现在就要未雨绸缪，早做准备，才能及时抓住这一未来的巨大机会。
AlphaFold2 的出现已经在药物靶点和药物分子的发现等方面大显身手。如何将AI应用于疾病诊断和临床研究，值得深入思考，及早布局。2023年3月26日，由国际著名神经科学家、清华大学鲁白教授发起，由北京经济技术开发区、福贝生物科技有限公司和北京智源人工智能研究院共同主办的“人工智能赋能新药研发研讨会”在北京举行。北京市副市长靳伟，市科委主任张继红，北京经济技术开发区管委会主任孔磊，海淀区委区长李俊杰，经济技术开发区副主任刘力，海淀区副区长林剑华等市、区有关领导，国家药监局药审中心副主任王涛，以及业界专家和企业家代表出席。著名渐冻症患者代表蔡磊致辞，希望人工智能能加速新药的发现，拯救病人的生命。 本次会议旨在促进创新药研发与AI的深度融合，围绕人工智能在生物医药领域的应用，尤其是在AI赋能临床研究方面，展开前瞻性研讨与集成性合作，进一步促进AI在疾病诊断，新药研发，基因数据分析等方向取得成果。
研讨会上，鲁白围绕“如何提高药物研发和临床试验成功率，加速产业发展”与参会人员进行分享，与会专家和企业家代表相继围绕“AI驱动渐冻症老药新用”“AI助力临床研究的创新模式探索”两个主题展开讨论，并开展圆桌论坛，希望通过将AI应用到靶点/新药发现和临床试验各个环节的创新途径，进一步推动渐冻症临床研究的突破与发展。

鲁白教授致开场词：中国应在AI制药上提前布局

传统的制药界有一个“反摩尔定理”，即对新药的研发投入逐年在增加，产出却在逐年减少：同样的投资每隔九年产出的新药就会减少一半。目前已经达到28亿美元研制一款新药的程度，其中临床研究因耗资多，耗时长更是成为药物研发的瓶颈。 面对创新药产业面临的困境，美国近年来出台了一系列重大举措： 2016年通过了21世纪CURES法案：以替代终点条件性批准新药，然后通过真实世界数据来确认疗效。这种方法可以让一些有重大未满足需求的新药快速获批。此法在快速应对新冠疫情中起了重要作用。 2022年通过了FDA现代化法案，允许使用可以替代动物试验的方法来研究药品的有效性和安全性。此举为用来自人的iPS干细胞和类器官做药效学和安全评价，扫清了障碍。 2023年3月，白宫发布了生物技术生物制造“大胆目标”计划，其中包括将人工智能/机器学习整合到国家资源实验室网络中，以设计新的生物治疗药物，目标是将新药发现和开发的速度提高10倍。    以上法案的出台，将深刻地改变创新药的研发模式，促使更广泛的应用以AI为代表的各种新技术。中国生物医药界应该对即将到来的以AI-制药时代进行提前布局。
主题分享1：AI驱动渐冻症老药新用
AI应用于新药研发的各个阶段，旨在缩短研发时间，降低成本，更重要的提高成功率。

一个案例是从靶点到临床的快速迭代的渐冻症药物研发。福贝生物联合英矽智能，清华大学，灵犀云，百度语音团队，以蔡磊为代表的患者群体，和北医三院，组成了“产学患医”联盟，开发了一个老药新用的药物用于治疗罕见病“渐冻症”，整个研发从头至尾都应用了AI，从靶点发现到药物分子确定，再到启动临床试验，只花了一年时间。 英矽智能联合CEO任峰博士介绍了他们与鲁白教授合作，用自主研发的PandaOmics算法，在很短的时间内利用国际上公开的数据库找到了28个渐冻症的新靶点，并确认了其中3个靶点有潜已经上市的治疗其他疾病的老药；福贝生物很快生产了其中一款老药，并快速在北医三院启动了由樊东升教授领导的研究者发起的临床研究 （IIT） ，目前已有5位病人入组。
樊教授介绍了“临床试验就绪病人队列”TRC的概念，即将病人的病史、血液生化、脑电/肌电，影像学，基因组等数据构建成为临床研究准备的队列。在启动一个临床试验时，可以根据靶点、药物的特性、药物的临床效应和可能的副作用等，从这个病人队列数据库里面去精准地去找这样的病人来入组做临床试验。这种做法可以大大缩短临床病人延揽的时间，降低成本。因为精准地选择了入组病人，该举措也可以提高临床试验的成功率。在渐冻症领域，著名患者蔡磊推动构建的“渐愈互动之家”和樊东升教授负责的“中国ALS研究”就是这种TRC。病人选择是临床试验成功与否的关键因素之一。
灵犀云CTO李珂博士介绍了一种基于脑电AI分析来选择渐冻症病人入组此次IIT的创新做法。灵犀云构建了全球最大的脑电数据库，其中包括年龄在0-80岁之间的约100万人的脑电数据，并据此开发了人脑电波分析模型。该模型通过提取个体脑电在高维度空间的向量表征，根据其分布的差异化来诊断/检测不同的脑疾病或者亚型分类。这种算法非常敏感而特异，可以用来精准选择渐冻症患者进入本次临床实验。 北医三院的叶珊医生介绍了与百度语音团队合作开发的一款AI语音分析系统。渐冻症患者发音随着时间的推移，会越来越困难。用AI语音识别可以定量而敏感地监测病人的语音变化，由此判断疾病进程和药物疗效，从而让本次实验能够在较短的时间内精准的判断药物的治疗作用。这样，从靶点发现到临床安全的药物分子发现，到病人入组选择，到疾病进程和临床药效的监测，整个过程都尝试应用AI以提高效率。

主题分享2：AI 助力临床研究的创新模式探索

人工智能在生物医药中要能够很好地发挥作用，需要有大量高质量的数据，也要有一些研究模式的创新。
鲁白教授介绍了近年生物科技界的一些新做法和值得关注的研发模式。一种做法是以美国的Allen脑研究所为代表的，用“工程化的方式来做平台/工具”的研究方法。例如，他们用里程碑式工作流程，质控等企业常用的项目管理方式，来建立一些科研的基础设施，如小鼠脑基因表达图谱，大脑神经连接图谱，脑细胞种类图谱等，其研究结果全部公开，让全世界的科学家和中小企业分享；另一种做法是用大数据驱动的重大科学发现，例如再生原基于64万人的基因数据分析发现了肥胖，护肝基因并据此找到了新的靶点和药物；第三种模式是“逆向转化模式”：建立多组学多模态的临床大队列，用AI对多模态数据进行深入挖掘、分析，找到新靶点后再回到临床前实验室进行验证,并针对这些靶点开发出新的药物分子/干预方式，再进入临床，这样便完成了一个所谓的逆向转化的闭环。
鲁白教授呼吁，要建设中国自己的公共技术数据平台，如动物模型，类器官/iPS干细胞模型，临床试验就绪人群等，来解决产业发展的共同瓶颈。福贝生物总裁管小明博士介绍了一种“碟子里的临床试验”模式，即所谓 clinical trial in dish的策略，用来自患者的干细胞做成疾病模型，将药物在该模型上进行体外药效学试验，精准地选出对药物有应答的患者人群来入组临床研究，可以提高临床研究成功率，使患者最大程度的获益。 清华-盖茨药物研究院GHDDI院长丁胜教授介绍了一种高通量筛选“老药新用”的新思路。GHDDI拥有全球最大的ReFRAME化合物库 （包含超过12,000个临床安全的化合物） ，并在最近建成了全自动化高通量筛选系统投入使用。用这个“临床安全“的药物库在渐冻症病人的细胞/类脑器官上做快速筛选，找到的化合物直接进入临床进行药效学验证，可大幅度缩短临床前研发时间。 樊东升教授介绍了哈佛医学院/麻省总院的HEALEY ALS的Platform Trial （平台性临床试验） 方法，该平台可同时进行几个药物临床试验，共用同一组安慰剂对照患者，这种开创性的方法将寻找有效治疗方法的时间缩短了一半，将成本降低了三分之一或更多，并得到了患者、FDA、渐冻症临床医生、科学家和制药同仁的共同支持。 最后，鲁白教授和国家药监局药品审查中心副主任王涛，清华大学医学部主任黄天荫，昌平实验室副主任金勤献等与会专家进行了圆桌讨论，就如何利用AI技术加速新药研发、如何提高药效和减少副作用，监管部门如何迎接AI制药时代的到来等问题，进行了深入的探讨和交流。 与会者一致共同认为人工智能和大数据的应用，将会在药物研发和医疗行业中发挥更加重要的作用。

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