全球新药进展早知道4.4

药物研发进展

1. 辉大基因首款基因治疗药物HG004获美国FDA孤儿药资格认定

4月3日，辉大（上海）生物科技有限公司宣布，其自主研发的新型眼科基因治疗药物HG004获得了美国食品药品监督管理局（FDA）授予孤儿药资格认定（Orphan-drug Designation, ODD），用于治疗由RPE65突变引起的遗传性视网膜疾病。HG004注射液是一种新型眼科基因治疗在研药物，旨在用于治疗RPE65基因突变相关性视网膜病变，它利用重组腺相关病毒载体将功能性人类RPE65基因递送到视网膜，以恢复、治疗和预防患有RPE65突变相关IRD的儿童和成人失明。公司使用CRISPR基因编辑技术独立开发了Rpe65基因敲除小鼠模型，成功地模拟了RPE65基因突变相关性视网膜病变患者的视网膜表型和功能。基于相同剂量的HG004和腺相关病毒血清型2(AAV2)的临床前比较研究，单次注射后第17周，Rpe65基因敲除小鼠模型中的小鼠视网膜功能恢复分别提高了67.6%（HG004）和35.8%（AAV2产品）。与AAV2相比，HG004显示出更好的视网膜色素上皮（RPE）转导效率，并有望减少载体总剂量，从而降低AAV载体相关免疫原性或眼部不良事件发生的风险。

2.和誉医药FGFR4抑制剂获FDA孤儿药资格

4月3日，和誉医药发布公告表示，FGFR4抑制剂获FDA孤儿药资格，适应症为治疗软组织肉瘤。FGFR是一个高度同源的受体家族，人类基因组有4种FGFR受体亚型（FGFR-1,2,3和4），12种配体。FGFR基因变异存在于多种类型的人类肿瘤中，主要通过FGFR基因扩增、突变、染色体易位以及配体依赖性活化引起的FGFR信号异常。早期临床研究表明，选择性FGFR抑制剂具有可耐受的安全性，在存在FGF/FGFR变异受试者中具有临床获益的初步迹象。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）作为目前“不限癌种”疗法聚焦的热门靶点之一，正在成为越来越多制药企业研发管线中的标配，而事实上这一新赛道早已开启“暗战”， 目前已获批上市和在研的FGFR抑制剂可分为泛FGFR抑制剂和高选择性FGFR抑制剂。针对FGFR靶点，和誉医药布局了多款小分子药物，包括泛FGFR抑制剂ABSK091、ABSK121，以及高选择性FGFR2/3抑制剂ABSK061，高选择性FGFR4抑制剂ABSK011和ABSK012。进展较快的包括泛FGFR抑制剂ABSK091，目前正在中国启动一项II期临床试验；FGFR4抑制剂ABSK011，目前已在中国内地启动Ib期临床试验，以评估治疗FGF19过表达晚期肝细胞癌患者的安全性及有效性，于2021年6月对首位病患进行给药；自主研发的高选择性FGFR2/3抑制剂ABSK061，已分别在中国和美国获批临床，为全球首个FGFR2/3抑制剂。和誉医药（香港联交所代码：02256）是一家立足中国，着眼全球的创新药研发公司。公司的创始人和管理团队拥有多年顶尖跨国药企的研发和管理经验，并参与了多个临床及上市新药的研发。

3.阿斯利康罕见病管线：Ultomiris 有望在欧洲斩获新适应症

4 月 3 日，阿斯利康宣布，长效 C5 补体抑制剂 Ultomiris 治疗抗水通道蛋白 4（AQP4）抗体阳性（Ab+）视神经脊髓炎（NMOSD）的新适应症上市申请获 CHMP 推荐批准，离欧洲上市又近了一步。Ultomiris 是阿斯利康斥 390 亿美元巨资收购Alexion 公司获得的关键产品之一，也是重磅炸弹 Soliris（依库珠单抗）的接棒产品。CHAMPION-NMOSD 是一项开放标签、全球多中心 III 期临床，评估 Ultomiris 在成年 NMOSD 患者中的有效性和安全性。该试验在北美、欧洲、亚太地区和日本招募 58 名患者，出于伦理原因，未设置直接安慰剂对照组，将结果与 Soliris 关键临床 PREVENT 研究的外部安慰剂组作对比。结果显示，中位治疗 73 周，Ultomiris 治疗的患者中观察到零判定复发（复发风险降低：98.6%，HR (95% CI) = 0.014 (0.000，0.103)，p<0.0001）。此外，接受 Ultomiris 治疗的患者在 48 周时 100% 无复发，而外部安慰剂组患者为 63%。Ultomiris 最早在 2018 年度首先在美国获批，当前已经批准 3 大适应症：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、非典型溶血尿毒综合征（aHUS）和重症肌无力，22 年销售额已攀升至 19.65 亿美元，同比增长 42%。

4.辉瑞他拉唑帕利在华申报上市

4月1日，据CDE官网显示，辉瑞甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊递交上市申请已受理。此前，他拉唑帕利已于2018年5月获FDA批准上市，用于治疗携带有害或疑似有害生殖细胞BRCA突变（gBRCAm）的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。他拉唑帕利是一款口服聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，由2016年8月辉瑞收购Medivation所得。他拉唑帕利是全球第4款（共6款）获批上市的PARP抑制剂，也是国内第5款申报上市的PARP抑制剂。目前，辉瑞正在数个前列腺癌临床研究以及其他与靶向疗法联合用于各种实体肿瘤的新型研究中进行评估。2月17日，辉瑞宣布，他拉唑帕尼联合恩扎卢胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的新适应症上市申请获FDA优先审评资格。PARP抑制剂是通过抑制DNA损伤修复达到杀伤肿瘤细胞的效果。近年来，随着医疗水平提升，PARP抑制剂市场需求不断增加。2022年，全球PARP抑制剂市场超过55.1亿美元。

5.创新疗法3期试验积极结果公布

日前，RenovoRx公司公布其创新RenovoGem疗法用于治疗局部晚期胰腺癌（LAPC）患者的3期临床试验积极数据。中期分析显示，与标准系统性化疗相较，接受RenovoGem疗法患者展现的生存期获益为60%且发生更少的副作用。详细数据将于今年4月举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上公布。根据2023年美国癌症协会（ACS）公布的数据显示，胰腺癌的5年联合总生存率为12%（I-IV期），并可能在2030年之前成为癌症相关死亡的第二大原因。LAPC指的是当患者被确诊为胰腺癌时，癌细胞尚未扩散到胰腺以外的地方，然而患者肿瘤已发展到不能以手术切除的程度。LAPC通常与TNM（肿瘤、淋巴结和转移）分级系统确定的疾病III期患者相关。RenovoGem是首个利用RenovoRx公司专有的RenovoTAMP治疗平台所开发的药物-器械组合候选疗法。此疗法通过压力介导递送技术，在局部穿过动脉壁递送吉西他滨，以使肿瘤组织沐浴于化疗药物当中。本项多中心、开放标签的随机3期临床试验TIGeR-PaC的中期分析显示患者在6个月中位总生存期（OS）中获益。与接受标准疗法相比，RenovoGem组达到近60%生存期的改善。即从随机化开始，接受静脉给药的标准治疗对照组患者的中位总生存期为10个月，而接受动脉内给药的RenovoGem组患者则为16个月。

6.西比曼生物启动脂肪间充质干细胞产品3期临床

4月3日，西比曼生物科技正式宣布启动公司的异体人源脂肪间充质祖细胞注射液AlloJoin的3期临床试验。已完成的随机、双盲、对照的多中心2期临床试验结果（96周随访）初步表明，AlloJoin在治疗膝骨关节炎（KOA）方面具有比较良好的安全性和有效性。本次3期临床试验的启动是该药取得的又一重要进展。根据西比曼生物新闻稿介绍，异体脂肪间充质祖细胞AlloJoin治疗膝骨关节炎的临床研究立项与开展是基于前期完成的动物实验提供的异基因脂肪间充质祖细胞治疗膝骨关节炎效果的证据，同时也源于成熟的细胞技术平台和自体脂肪来源间充质祖细胞（Re-Join）治疗膝骨关节炎的临床研究数据。在2018年完成的1期临床试验结果显示，AlloJoin具有良好的安全性。在2022年完成的2期临床研究中，该产品的有效性和安全性得到了进一步的验证。2期试验结果显示，AlloJoin可显著并持续改善受试者膝关节疼痛和膝关节功能，延缓关节软骨磨损，提高患者的生活质量。

7.诺华PD-1+TIGIT+化疗一线治疗非小细胞肺癌

日前，诺华在Clinicaltrials.gov网站注册了一项新的三期临床，PD-1+TIGIT+化疗一线治疗非小细胞肺癌，其中tislelizumab、Ociperlimab均授权自百济神州。实验组为Ociperlimab+tislelizumab+化疗，对照组1为安慰剂+tislelizumab+化疗，对照组2为安慰剂组+Keytruda+化疗。换言之，该研究既要探索TIGIT抗体能否带来增效，同时也要将标注疗法Keytruda+化疗作为对照组，同时打败Keytruda以建立市场地位。诺华与百济神州先后达成两项重要合作协议，分别引进其PD-1抗体和TIGIT抗体，此次三期临床意味着诺华推进一线治疗NSCLC的大规模三期临床，并直接与Keytruda+化疗标准疗法进行头对头。Ociperlimab（BGB-A1217）是一款强效抗TIGIT抗体，其完整的Fc功能对TIGIT抗体的抗肿瘤活性至关重要。tislelizumab（替雷利珠单抗，BGB-A317）是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，经过特殊设计，可最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR 的结合，从而消除抗体依赖的吞噬作用(ADCP效应)，这可能是减少T细胞耗竭和抗PD-1治疗耐药性的潜在机制。tislelizumab是百济神州免疫肿瘤生物学项目中的首个首选药物，目前正作为单药疗法和其他疗法联合开发，用于治疗广泛的实体肿瘤和血液肿瘤。

8.征祥医药宣布抗流感新药ZX-7101A临床II期研究达到主要终点

近日，在国家传染病医学中心第一届感染合作论坛会议期间，南京征祥医药有限公司宣布，其自主研发的抗流感新药ZX-7101A治疗成人单纯性流感II期临床研究达到主要终点，显示良好的安全性和有效性。此次临床研究（登记号：CTR20221729）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床研究，旨在评估ZX-7101A片对比安慰剂在成人无并发症的单纯性流感受试者中的安全性和有效性。本研究采用操作无缝衔接的适应性设计，分为II期剂量探索和III期疗效确证两个阶段。其中，II期阶段共纳入成人单纯性流感患者177例，受试者以1：1：1的比例随机分入ZX-7101A （40mg、80mg）组和安慰剂组。本研究的主要终点指标为“所有流感症状缓解时间”。临床II期研究结果表明，ZX-7101A所有剂量组“所有流感症状缓解时间”均比安慰剂组缩短, 具有显著的统计学差异。其中，40mg剂量组所有症状中位缓解时间比安慰剂缩短了44.1%。张文宏教授表示：“很高兴看到ZX-7101A在II期临床研究中初步展现出良好的有效性与安全性。今年初流感在全球多个国家和地区大规模爆发，给广大民众的健康造成了威胁，也凸显了药物应对流感疫情的重要性。ZX-7101A在征祥医药和研究者双轮驱动下，以极快的速度完成临床研究，不得不说是一个奇迹，使得中国临床研究的速度又向前大大的拓展了一步。”

行业资讯

1. 16.7亿美元：映恩生物2款ADC授权给BioNtech

4月3日，BioNTech宣布与映恩生物达成合作协议，引进后者两款ADC新药的大中华区外全球权益，包括DB-1303和DB-1311，BioNtech支付1.7亿美元预付款、超15亿美元里程碑金额以及一定比例的销售分成。DB-1303为一款第三代HER2 ADC，DB-1313为一款未公开靶点的ADC新药，均基于映恩生物DITAC技术平台构建。映恩生物深耕ADC药物的创新研发，开发了包含DITAC, DIMAC和DISAC在内的多个具有独立知识产权的ADC技术平台，其中DITAC(Duality Immune Toxin Antibody Conjugate)技术平台，相比于目前国际领先的ADC技术平台，具有肿瘤靶向性药物释放更精准、疗效更好、安全性更高以及治疗窗口更宽等显著优势。目前基于DITAC平台，已开发了近10款前沿治疗ADC药物分子。

2. 4.15亿美元！武田引入Innate抗体开发ADC

4月3日，Innate Pharma宣布，与武田签订了一项独家许可协议，授予武田全球范围内独家权利，使用一组选定的抗体针对未披露靶点研究和开发抗体偶联药(ADC)，主要集中在腹腔疾病。根据协议，Innate将获得500万美元的预付款，并有资格获得最多4.1亿美元的未来开发、监管和商业里程碑(如果在协议期限内实现所有里程碑)，以及由此产生的任何商业产品的潜在净销售的特许权使用费。武田制药将负责基于获许可抗体开发的任何潜在产品未来的开发、制造及商业化。Innate Pharma负责产品与业务的执行副总裁Yannis Morel表示，与武田的合作使Innate的科技超出了肿瘤学的范畴。公司的抗体平台不仅通过ANKET®技术构建NK细胞接合剂，而且可以在ADC开发过程中发挥作用。

Innate Pharma 总部位于法国马赛，是一家专注于免疫肿瘤学的临床阶段生物技术公司。其创新方法旨在通过治疗抗体及其ANKET®专有平台(基于抗体的NK细胞接合器)利用人体固有的免疫系统抗击肿瘤。

3. 拥有两款重磅产品，Apellis或将被大型制药公司收购

4月3日，彭博社（Bloomberg）报道，知情人士透露大型制药公司意欲收购专注于罕见病和眼科疾病领域的生物技术公司Apellis Pharmaceuticals。目前，Apellis正在与顾问商讨是否接受收购要约。有两位知情人士表示，Apellis目前更倾向于保持独立。彭博社联系了一位Apellis总部的代表，但该人员没有回应置评请求。此外，Apellis还可能考虑为旗下某些眼科产品寻求合作伙伴关系或许可协议。年初至今，Apellis的股价上涨了约31%，目前市值约为7.6亿美元。官网显示，Apellis目前仅一款产品处于商业化阶段，即补体C3抑制剂pegcetacoplan。该产品最早于2021年5月在美国获批上市，商品名为Empaveli，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者。PNH是一种补体介导的罕见且致命的血液疾病，发病率约为1/1000000~2/1000000，且亚洲人群发病率高于欧美人群。该疾病可在任何年龄阶段发生，常见于30~40岁人群。Empaveli是PNH领域目前唯一一款补体C3抑制剂，适用于未接受过或接受过抗补体C5疗法治疗的PNH患者。在III期PEGASUS研究中，Empaveli组患者的平均血红蛋白水平显著高于Soliris组。

情报来源：智慧芽新药情报库