肿瘤治疗真实案例：TIL细胞治疗肝癌，安全可行，无严重毒副作用

肝癌是一类严重的疾病。尽管不少患者在疾病早期就得到了诊断和治疗，但它的复发率依然很高。对于病情已进入中晚期的患者而言，预后更不乐观：如果癌症扩散到了周边的淋巴结，患者的5年生存率只有11%。当癌症扩散到其他器官后，5年生存率更是只有3%。

肝癌的主要风险之一是肝炎引起的肝硬化。作为一个肝炎大国，中国的肝癌发病率居高不下。在男性中，肝癌已是第四大高发癌症，仅次于肺癌、胃癌与结直肠癌。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是在肿瘤中发现的，与肿瘤反应有关。肿瘤中TIL的存在通常与临床结局的改善有关。TIL细胞治疗在黑色素瘤等已经推进到Ⅲ期研究，展示出巨大的肿瘤治疗潜力。

那么，在肝癌上，TIL细胞治疗效果又如何呢？夏建川教授团队在国际期刊《Oncotarget》上发布一项利用自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗原发性肝癌患者的Ⅰ期临床试验，初步探索TIL治疗肝癌的可行性。

入组患者的特征

该研究纳入了15名患者，所有患者在诊断时均出现肝癌，无远处器官转移。在15例患者中，14例为男性，1例为女性。平均年龄为46.7岁（范围为31-66岁）。  

3例患者的体能状态（PS）为1;所有其他人的PS均为0。所有15例患者均有乙肝病毒感染，在接受TIL治疗前接受了根治性切除术，并进行了随访以监测毒性。中位随访期为14个月（范围为12-16个月）。  

TIL细胞回输的安全性分析

在产生TIL的15名患者中，12名接受了一次T细胞输注，3名患者接受了两次T细胞输注。输注TIL是安全的，仅导致I级和/或II级毒性，包括流感样症状、不适、白细胞减少和中性粒细胞减少。  

患者1表现出类似流感的症状，不适。4例患者出现白细胞减少、中性粒细胞减少的1级毒性。在总共18例细胞注射中没有发生III/IV级严重不良事件。  

TIL细胞治疗对肝癌患者的毒性

输注TIL细胞后的临床观察

中位随访14个月后，15例患者（100%）存活;12例（80%）无疾病证据，3例（患者1、11、12）肿瘤复发。  

治疗后肿瘤复发诊断时间为105-261天（患者1：170天，患者11：105天，患者12：261天）。患者 2 显示最长的无疾病证据，持续 454 天。  

输注TIL细胞后的免疫学和病毒学反应

在最后一组实验中，对HBV负荷进行了全面的纵向离体分析。  

如图所示，HBV负载（图A）和AFP水平（图B）在T细胞输注后未脱落或减少。HBV负荷（p = 0.0001）和AFP（p = 0.0067）均有统计学意义变化。  

15名肝癌患者输注TIL后AFP和HBV水平的变化

总结

该研究提供的数据表明，在肝癌患者群体中输注自体TIL是可行且安全的。  

夏建川教授研究团队可以   在4周内培养出大量的TIL细胞，并且这些扩增的T细胞显示出高水平的IFN-γ和TNF-α表达。   NK、CIK可直接从外周血提取扩增，培养难度低，一般在2周内可扩增到最佳治疗数量；与NK、CIK不同，TIL细胞培养首先需要采集肿瘤组织样品，然后从活检的肿瘤组织中提取TIL，最后才培养扩增，因此制备时间会比NK、CIK的长。  

对患者的临床随访分析显示，15名患者（100%）存活;12例（80%）无疾病证据，3例肿瘤复发。接受TIL细胞治疗的肝癌患者的中位总生存期高于同期在中山大学附属肿瘤医院接受常规治疗肝癌患者的中位总生存期。  

综上所述，目前研究的结果表明，TIL的过继免疫治疗在HCC患者中是安全可行的。这项初步探索给未来基于TIL的免疫疗法在肝癌患者中进行更大规模的临床试验提供了重要平台。  

参考文献：

1. A phase I clinical trial utilizing autologous tumor-infiltrating lymphocytes in patients with primary hepatocellular carcinoma.Oncotarget.2015

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