MDT病例|乙状结肠腺癌反复复发还不确定是否MSI-H？蔡三军、李文桦：抓住一切可免疫的机会！

基本情况

患者是一位59岁的男性，无糖尿病，高血压病史。因便秘三周在江南大学附属医院就诊为乙状结肠腺癌，分期分型为T4bN2M0或者T3N2Mx。

因反复尿血出现复发，于是请来复旦大学附属肿瘤医院专家一起进行MDT会诊讨论。

病史简介

2021-5 入院行肠镜不能通过，活检未见癌。

2021-05-15 做PET-CT（上海瑞金）：乙状结肠广泛肠壁增厚，伴FDG代谢不同程度增高，中远段较明显，考虑为结肠恶性肿瘤伴炎症可能大，周围间隙及腹膜受累，中段旁肠周瘘形成可能（局部包裹），与邻近腹膜粘连并贴近膀胱。

2021-05-27 肠造瘘，解决大便梗阻问题。

2021-06 后反复查肠镜：距肛缘20cm见菜花样肿物，距肛缘15cm见3x4cm息肉样增生，直肠见0.6cm息肉样增生，考虑结肠MT及结肠多发息肉。

治疗过程

2021-06-17 肠镜取活检，活检病理：乙状结肠活检标本，腺癌。

2021-06-24、7-15、8-8 XELOX方案新辅助化疗三次。

2021-09-08 乙状结肠MT，较2021-06-04前片缩小。

2021-9-15 行腹腔镜下直肠根治术；腹腔镜下膀胱部分切除术；腹腔镜下腹腔粘连松解术；经尿道左侧输尿管支架置入术。

2021-10-13 盆腔CT增强，未见肿瘤，膀胱未见残留。

术后病理提示组织学类型：腺癌，伴治疗后改变，组织学分级：中分化，浸润深度：浸润至浆膜层，脉管内癌栓：（-），神经侵犯：（-），标本上切缘：（-），另送下切缘：（一）。淋巴结转移情况：肠旁淋巴结3／15枚见癌转移，3枚阳性淋巴结及1枚阴性淋巴结伴有治疗后改变。免疫组化及特殊检查：I2021-16665：癌细胞MET（-／＋），Ki67（约70％＋），MLH1（蛋白表达），MSH2（蛋白表达），MSH6（蛋白表达），PMS2（蛋白表达），CDX-2（＋），CgA（-），SYN（-），CD56（-），P40（-），P63（-），PD-L1｛22C3｝（CPS＆lt；1），PD-L1｛22C3｝阳性对照（＋）。原位杂交EBER（-）。备注：PD-L1｛22C3｝免疫组化检测平台为DAKO Link 48Autostainer。肿瘤退缩分级（TRG）：1级。

2021-10 5次术后辅助治疗。奥沙利铂+卡培他滨5次，因为癌胚抗原稍高，加用单药卡培他滨3次。

2022-5 出现尿血，考虑肿瘤复发。当地医院查膀胱镜示肿瘤复发。予经尿道膀胱病损切除术+双侧输尿管支架植入术。

2022-5 术后病理提示低分化腺癌，胃肠道来源可能大。

2022-06-10，2022-06-24，2022-07-08，2022-07-24诊断为乙状结肠腺癌膀胱转移，予以西妥昔单抗800mg+伊立替康240mg+雷替曲塞4mgd1治疗，后续予西妥昔单抗维持治疗。

后查癌胚抗原指标正常，肿瘤稳定。

2022-11-08 予西妥昔单抗800mg（2次）+TAS-10255mg吃5天休息2天。吃药后感觉膀胱不适。改为吃4天停3天。

后出现解尿困难症状。

2023-02 膀胱镜，发现肿瘤进展。

免疫组化：

基因检测：

针对患者的情况，夏凡教授进行了全面的分析，给出了详尽的治疗方案，而李文桦教授和蔡三军教授表示非常认可。

患者目前残留病灶主要是膀胱病灶。反复复发。下一步治疗方案是什么？

复旦大学附属肿瘤医院 放疗科 夏凡：首先患者已患病两年，但无法确定膀胱是远处转移还是侵犯，所以也无法确定分期是T4bN2M0还是T3N2Mx。

其次膀胱问题并不少见，最常见的是结肠癌周围淋巴结肿大压迫输尿管和结肠癌本身的肿块侵犯了膀胱，建议患者下一步行全身治疗+膀胱的局部处理。

患者已经用过化疗类药物，可尝试免疫+抗肿瘤血管生成药物。2022年CSCO和ASCO会议中，有很多是针对MSI-H患者的ChemoFree研究，包括双免和单免。

单免+TKI类药物有很好的疗效。双免的免疫+西妥昔单抗或免疫+贝伐珠单抗也可尝试。

至于局部治疗，单纯的膀胱灌注可能效果不会太好，膀胱癌考虑局部放疗，或许会出现免疫+放疗的远隔效应。

癌灶集中在膀胱，以尿血主要症状，CT很难早期发现病灶残存，放疗对此类患者有什么地位和作用？

复旦大学附属肿瘤医院 放疗科 夏凡：患者主要的矛盾在膀胱病灶的处理上，其实乙状结肠癌侵犯膀胱或压迫输尿管的情况在临床上是比较常见的。但患者术后复发，膀胱缺乏影像学资料，状况不明确。加之患者又是MSI-H，联合局部放疗有两个益处：一是缓解局部不适，包括血尿症状，二是局部放疗+免疫治疗在我们中心也开展过相关TORCH研究，有4例MSI-H肿瘤通过短程放疗+免疫治疗后都达到了pCR的状态。

比较特殊的是患者免疫组化检查结果是pMMR，但基因检测结果是MSI-H，所以需了解基因检测采用的是PCR还是NGS，才能判断是否为MSI-H。

如果是PCR，那么免疫治疗单药或免疫联合局部放疗是很好的；如果是NGS，可以考虑加上小分子TKI类药物或者是化疗，患者之前采用XELOX方案获得了良好疗效，研究也显示PD-1+XELOX可以取得不错的结果。

所以应该明确患者的MSI-H的情况，再制定下一步的诊疗方案。

如果做膀胱放疗总量是多少，如何分割？

复旦大学附属肿瘤医院 放疗科 夏凡：直肠癌放疗方案可以选择长程放疗常规分割1.8 Gy-2Gy/次，25次。但是更建议选择短程大分割的方式，直肠癌里常用5*5短程放疗。目前研究都是2期研究，样本量比较小。但从现有的研究结果来看，长程放疗与短程放疗相比，短程放疗+免疫会有更好的疗效，但目前没有长期生存数据。目前英国也有一项随机对照研究，探讨长程放疗+免疫和短程放疗+免疫的疗效差别，但是还未出结果。期待其结果能验证短程大分割放疗+免疫的良好作用，包括减少对淋巴细胞的杀伤，增强抗原的释放。

是否需要再使用瑞戈非尼？

复旦大学附属肿瘤医院 放疗科 夏凡：短程放疗一周就可以结束，对全身系统性治疗的干扰比较少。我们目前也在做放疗+TKI类药物和PD-1的临床研究，一般在短程放疗结束后一周开始用呋喹替尼/瑞戈非尼联合PD-1或的药物来治疗，两个周期左右就完成放疗。因为药物对直肠或膀胱的放疗，黏膜反应会轻微加重。但总体来说5*5的短程放疗计划中BED比较低，急性反应也不重，后期膀胱的纤维化和出血发生率也比较低。所以建议停用PD-1、TKI药物或化疗药物一周。

患者是否送检肿瘤不一样才出现不同检测结果，或者检测公司不一样，其实患者症状是稳定的？

复旦大学附属肿瘤医院 消化肿瘤内科 李文桦：一般免疫组化的pMMR和基因检测结果MSI-H的一致性比较高，也可能有其他功能蛋白代替表达导致MSI-H，但是发生的比例不高。

MSI-H患者通常对铂类为主的化疗不敏感。既往研究显示标准辅助化疗对这类患者的疗效一般，但患者用XELOX方案疗效良好。而且患者原发灶、转移病灶和膀胱病灶都是表现为MSI-H的。

有MSI-H的患者很幸运，不能放弃免疫治疗。可以采用免疫治疗+TKI类药物+局部放疗。对于野生型尤其是MSI-H的患者，用单免治疗无论在前线还是后线，治疗效果都是不错的。

复旦大学附属肿瘤医院 大肠外科 蔡三军教授总结到：

第一，患者是T4b反复侵犯膀胱的情况。

第二，患者初始是微卫星稳定的，现在变成了不稳定的。患者多次检测结果都提示MSI-H，可以作为治疗依据，要抓住一切可免疫治疗的机会，这对患者的预后非常有帮助。

全身治疗可使用免疫治疗，免疫+局部放疗可行。手术治疗—膀胱全切除，目前不作为首选。

后续治疗建议

后续治疗方案：明确患者MSI-H的情况；采用免疫治疗+TKI类药物+膀胱局部5*5短程放疗联合治疗

用药建议：首选呋喹替尼/瑞戈非尼联合PD-1，次选免疫+西妥昔单抗或免疫+贝伐珠单抗

指南

编辑：周天苗