右美托咪定在现代麻醉和重症监护中的作用是什么？

简介

右美托咪定（DEX）的独特药理特性引发了人们对α-2肾上腺素受体激动剂的使用的新兴趣，并导致其在临床监护中的应用迅速增加。与传统镇静药相比，DEX似乎能提供模拟自然睡眠的神经药理特征。DEX还被证明具有抗炎特性，并具有交感神经松弛和麻醉节俭作用，而不会产生相关的呼吸抑制。此外，越来越多的文献表明，DEX对缺血性和缺氧性损伤具有保护作用。在实施区域阻滞时，DEX仅被批准用于静脉注射（IV），但已有肌肉注射、口腔注射以及最近的皮下注射的使用经验。全面了解DEX的可预测副作用、与年龄相关的生理变化的影响、药代动力学和药效学效应对于最大限度地在成人和儿童中安全应用至关重要。来自辛辛那提儿童医院的三位学者进行了相关文献复习，这篇综述集中于围绕DEX在成人和儿童人群中的临床应用的最新进展。

DEX是一种高选择性、短效的α-2肾上腺素受体激动剂。DEX已被证明具有有益的药理学特征，包括镇痛作用、抗焦虑作用、交感神经松弛作用、对缺血和缺氧损伤的器官保护作用以及与自然睡眠类似的镇静作用。在动物研究中，DEX已被证明能有效减少炎症标志物和缺血再灌注标志物表达，因此有可能减轻相关手术中的再灌注后遗症。

对这种新型镇静药的使用经验和研究热情持续增长。更为成熟的治疗方案描述了其用于程序性镇静，作为减轻突发应激的辅助手段，作为焦虑症缓解的预处理，作为麻醉（全身和局部）、姑息治疗和重症监护环境中镇静的辅助手段。

右美托咪定在围术期的应用‍‍‍

表1总结了目前DEX在成人和儿童围手术期的应用情况

术前应用

DEX是许多未经FDA批准用于儿科人群的药物之一，这些药物通常用于日间为基础的儿童患者。

对于麻醉诱导前的儿科术前用药，首选鼻内给药。鼻内给药是一种耐受性好、方便、有效的给药方法，可以替代传统的儿科预先给药。先前的报告建议使用范围广泛的鼻内DEX剂量，从0.5至4 ug/kg。最常用的剂量范围为0.5至2 ug/kg，可在手术前30至60分钟给药。

对于成年患者，曾经由于担心麻醉后恢复延迟，而对使用镇静药物作为预先用药的保留意见已被Cochrane的一项综述所驳斥，该综述认为没有证据支持在门诊诊疗环境中的需要有上述担忧。1至1.5 ug/kg剂量的鼻内DEX被认为作为健康成人的术前用药是安全有效的。在仔细考虑年龄、合并症和血流动力学影响后，成人更有可能进行术前静脉注射给药，并可接受0.5至2 ug/kg的静脉注射剂量。最近的一项前瞻性随机对照试验对81名计划进行选择性悬吊喉镜检查的成年患者进行了其作为镇静前用药的研究，结果表明，鼻内DEX可在不延长麻醉恢复的情况下很好地缓解围手术期焦虑。然而，当给老年患者使用镇静剂时，必须考虑与年龄相关的生理变化对肾和肝功能的影响，以及可能改变药物动力学的身体状态变化。最近实施了一项对48名65岁以上的外科患者进行了鼻内DEX给药的安全性和耐受性检查的双盲、安慰剂对照、单剂量递增的研究。研究人员得出结论，鼻内DEX不适用于老年人的常规镇静，因为无论是否合并使用β受体阻滞剂，其严重和持续低血压的发生率都很高。

术中应用 ‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

在术中，DEX因其镇静、镇痛、抗交感神经和潜在的抗心律失常特性而成为一种有价值的麻醉辅助药物。作者描述了术中DEX给药对各种外科专科场景和目的的价值，如下所示：

程序性镇静（操作中镇静）

49篇关于儿童使用DEX的系统综述/荟萃分析中，大多数报告称DEX提供了足够的镇静和良好的术后恢复。在儿童患者中，鼻内DEX给药是进行非侵入性诊断程序（如经胸超声心动图）或长时间放射成像（如MRI）过程中的一种方便的镇静方式。与咪达唑仑不同，鼻内DEX无疼痛刺激，因此更容易给药。其剂量范围为2至4 ug/kg，血浆浓度为2 ug/kg，可在10分钟内达到镇静效果，并可在平均47分钟达到血浆峰值浓度，使其适合于适当时程的影像学检查。与其他鼻内镇静剂一样，通过雾化器或滴鼻剂给予DEX同样有效。在这些情况下，与同样有效的镇静剂相比，其优势包括在没有静脉注射的情况下无毒性给药、持续气道通畅和呼吸力学稳定。在DEX镇静下成功进行的其他诊断程序包括脑电图（EEG）和听觉脑干反应（ABR）。DEX不会妨碍EEG数据解读或影响癫痫样活动。尽管有关于DEX成功镇静ABR的报道，但关于DEX对ABR信号的直接影响的文献很少。在儿科人群中，DEX疗效随着年龄的增长而降低。因此，谨慎的做法是调整剂量或考虑辅助用药，以获得附加或协同效应。

对于成人的程序性镇静，DEX已被用作首选药物、其他镇静药剂的辅助药或局部麻醉剂的辅助药。其剂量在文献中有很大差异（表2），可作为单次推注、持续输注或两者兼施。应在10至20分钟内给药，以改善血流动力学反应（低血压、心动过缓、不太常见的高血压），如有并存的合并症应告知使用者调整其使用方法、剂量和滴定策略。在电惊厥治疗中，DEX的预给药对电惊厥治疗时的肌肉过度收缩反应具有剂量依赖性影响，对运动发作持续时间有不同的影响。在Limpoon及其同事对成人进行的一项研究中，1 ug/kg的剂量会减弱交感神经血流动力学反应，但与骨骼肌短时痉挛的持续时间稍短有关。0.5 ug/kg的剂量对血流动力学反应的影响不大，对运动癫痫持续时间的影响最小。在另一项比较DEX、艾司洛尔和利多卡因在电惊厥治疗中的效果的成人研究中也发现了类似的衰减。因此，DEX可以减少电惊厥治疗过程中的心脏事件。其他的研究提示使用DEX的血流动力学差异不大，但尚不清楚样本量或麻醉方案对这些结果有何影响。

气道操作

对于需要进行光纤插管的危险气道的成人或儿童患者，目标是确保气道安全，同时保持自主呼吸，尽量减少不适，防止误吸、阻塞/气道塌陷或损伤。患者通常焦虑不安，需要充分的镇静和镇痛，同时不影响呼吸力学或认知。

在使用局部麻醉药进行气道局部麻醉后，DEX可作为唯一的药物，或与其他镇静剂或镇痛剂联合使用，以产生最佳的插管条件。DEX如作为一种单独的药剂，在10分钟内以1 ug/kg的负荷剂量，然后静脉输注0.3至0.7 ug/kg/h（直到气道状态稳定），可为成人插管提供最佳条件。DEX的止涎剂药理特性使其成呼吸道分泌物较多的患者的首选药物，而不是氯胺酮。

这种保持上气道通畅的同时保持自主通气的能力使DEX成为药物诱导睡眠内窥镜检查、动态气道成像和计划手术实施气道干预时的具有吸引力的选择。

神经外科

在需要实施功能评估、脑电地形图标测或测试神经刺激的神经外科病例中，一个毫无无反应的患者是不可接受的。例如，在脑深部刺激电极植入期间，术中对准确电极放置的评估可能会受到所用麻醉药物类型的影响。首选进行麻醉监护和镇静的麻醉药物是使用那些不太可能消除潜在神经症状的药物。

DEX在这些手术中的应用有所增加，因为它提供了一定的镇痛作用，保持了呼吸驱动，并且在推荐剂量下对多通道微电极记录的影响最小，同时保留了需要观察的症状。当使用较高剂量时，存在消除神经系统症状并导致心动过缓和低血压的风险。由于DEX提供类似于自然睡眠的镇静作用，患者也很容易被唤醒进行可以交流的神经检查和刺激测试。‍

人口老龄化与神经血管疾病的发病率增加有关，如颈动脉内膜切除术就需要神经血管介入治疗。尽管对颈动脉内膜切除术对认知功能的影响存在争议，但考虑使用麻醉技术来减轻手术相关的认知功能下降是值得关注的。一项检查颈动脉内膜切除术后认知功能和脑损伤/缺血标志物的研究表明，术中DEX的使用具有神经保护作用。在本研究中使用的剂量（0.3 ug/kg负荷量推注和0.3 ug/kg/h维持量输注）下，心动过缓和低血压的相对发生率在统计学上没有显著意义。

许多颅内和脊柱神经手术时需要实施术中神经监测，并使用对神经生理反应和诱发电位影响最小的麻醉药物。在脑干和幕上手术中，DEX的加入似乎不会影响体感诱发电位。然而，它显著降低了经颅运动诱发电位的振幅。在儿童脊柱手术中也发现了对经颅运动诱发电位的类似影响，但临床意义尚不清楚。

心脏外科

DEX的交感神经松弛作用表明其在心脏手术中预防术中和术后心律失常（如心房颤动）方面可能有用。然而，在《柳叶刀》发表的DECADE试验表明，在成人心脏手术患者中，术中和术后使用DEX并不能减少心房颤动的发生，并且与谵妄风险升高相关。早期对心脏手术患者围手术期使用DEX的荟萃分析表明，术中DEX与室性心动过速风险降低和心动过缓风险升高有关。

在儿童心脏病例中，DEX已用于交界性异位心动过速的围手术期预防性管理，这是一种具有显著发病率和死亡率的心律失常。系统综述表明，术中DEX可用于交界性异位心动过速、血流动力学稳定性、交感神经应激反应减弱以及缩短机械通气时间。心动过缓和低血压是不同程度的潜在副作用。如上所述，DEX在对不合作的儿童进行非侵入性检查如经胸心电图时也被用于镇静。

在需要单肺通气的胸外科手术病例中，DEX通过维持缺氧性肺血管收缩和减少肺分流来改善氧合（这种作用会被吸入麻醉药抑制）。这些影响可归因于促炎因子的减弱、支气管扩张，以及异丙酚等药物对吸入麻醉药肺泡最低浓度的降低，这有助于改善肺内分流。

腹部外科

在一项外科胃肠道病例研究中，发现DEX可降低循环促炎介质白介素（IL-6、8、10）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和C反应蛋白。在大量以往病例中，这些促炎介质可引发严重的炎症反应，导致渗出、机械性肠梗阻和细胞死亡，导致伤口愈合不良和并发症发病率增加。术中给予DEX可降低挥发性麻醉药最低肺泡浓度要求和阿片类药物的用量，缓解阿片类相关胃肠道并发症，并与肠功能的早期恢复相关。这些效应可能是与DEX的抗炎作用（图1）以及阿片类药物摄入减少有关。

图1

文献来源:Schematic that surgical trauma triggers perioperative stress, systemic inflammation,and immune suppression, all of which are negated by dexmedetomidine (DEX). HPA: hypothalamic–pituitary–adrenal; SNS: sympathetic nervous system.From Wang K, Wu M, Xu J, et al.Effects of dexmedetomidine on perioperative stress, inflammation, and immune function: systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth. Dec 2019;123(6):777-794. doi:10.1016/j.bja.2019.07.027, with permission.

几项研究已确定术中低剂量DEX（0.2–0.8 ug/kg/h）在减轻成人肝移植炎症性损伤和肝脏缺血再灌注方面的益处，并降低肾移植功能的延迟恢复。干预组的肝脏炎症标志物和组织病理学变化以及再灌注损伤的肝外并发症均减弱。在一项对死亡供体的儿童肝脏移植受者的回顾性队列研究中发现了类似的结果，中度至重度肝脏缺血再灌注损伤的发生率降低。

胎儿宫内手术

DEX的潜在神经保护作用是其选择的一个驱动因素，在对接受微创胎儿手术的产妇进行镇静时，目的是避免对胎儿产生神经毒性。在几项动物研究中，DEX已被证明没有神经细胞凋亡作用，并且似乎可以改善发育中大脑中暴露在挥发性麻醉药中的神经毒性效应。

门诊应用

与苯二氮卓类药物（如咪唑安定）相比，在实施诊断和介入治疗的胃肠道内镜手术中，DEX输注在保持自主呼吸的同时提供足够的镇静、焦虑和镇痛方面具有实用性，在心肺并发症或恢复时间方面没有显着差异。报告的速率范围为0.2至0.7 ug/kg/h。

对接受手术室外麻醉的成年人使用DEX的荟萃分析显示，与各种对照药物相比，医生和患者对于DEX的满意度相似或更高。研究人员报告，血氧饱和度低于90%至92%的风险很低。与其他研究一样，心动过缓和低血压的发生率较高，恢复时间的差异无统计学意义。

肥胖与减肥手术

在接受减肥手术患者中，术中DEX（推注和/或输注）与改善氧合、提高肺顺应性、降低通气死腔量和降低机械通气平台压力相关。这些都是改善术中通气力学特性并降低术后机械通气风险的因素。

多项研究表明，肥胖和非肥胖患者的DEX药代动力学和药效学存在差异，目前尚不清楚应对剂量进行哪些特定的基于体重的修改。不同的研究设计和与其他麻醉药物的潜在协同作用使得比较现有已发表的结果具有挑战性。然而，有一致的报告表明肥胖患者的药物清除率降低，因此，使用瘦体重或理想体重给DEX剂量是谨慎的，因为其他麻醉药物需要在肥胖患者中使用不同剂量并滴定至所需效果。

口腔治疗

DEX已成功作为单独用药和辅助用药用于儿科牙科患者的术前给药和镇静。在一项比较鼻内DEX和口服氯胺酮与咪达唑仑的组合的研究中，发现前者起效更快，提供抗焦虑和术后镇痛更有效。DEX已被证明可以改善与氯胺酮相关的可能出现的谵妄，而氯胺酮的相反血流动力学效应抵消了DEX对低血压和心动过缓的影响。

区域阻滞麻醉的辅助用药

在骨科手术等可控的手术中接受区域阻滞麻醉作为主要麻醉的患者中，DEX可用作镇静剂，其呼吸损害的风险相对较低。最近，它也被证明是区域麻醉的一种有价值的局部麻醉药的辅助佐剂。在单次注射椎管内阻滞的局部麻醉剂中加入DEX不仅减少了阿片类药物的消耗，而且延长了阻滞的持续时间。一项随机临床试验（RCT）调查了罗哌卡因和DEX对前臂感觉和运动阻滞的影响，感觉神经阻滞的发生更快，同时对涉及臂丛神经阻滞的RCT进行了系统回顾，并与其他佐剂进行了比较，结果显示类似。对神经性DEX最佳剂量的荟萃分析报告剂量范围为0.5 ug/kg至150 ug；大于60 ug与心动过缓或低血压的发生率增加有关。

血管外科

在血管手术和手术中，DEX因为其交感神经松弛作用可能对心脏和全身血管疾病患者具有保护作用而被广泛关注。然而，2018年Cochrane的一项综述并未能发现DEX或其他α-肾上腺素能药物对围手术期心脏或全因死亡率有影响的有力证据。

术后应用

苏醒期躁动

急性躁动是成人和儿童麻醉后常见的术后并发症。急性躁动已被证明会增加意外受伤、非计划拔管、术后出血的风险，降低患者/家庭满意度，并延长恢复期。据报道，学龄前儿童出现躁动的发生率在30%至50%之间，并随着年龄的增长而降低。尽管对苏醒激动的确切机制尚不清楚，但儿科患者的可能因素包括使用吸入麻醉后的快速苏醒、术后疼痛、手术类型、患者年龄、术前焦虑以及抗胆碱药、苯二氮卓类药物和甲氧氯普胺等药物的使用。成年患者的风险因素包括年龄、男性、吸烟和/或药物滥用史、使用吸入麻醉药作为术中维持麻醉用药、存在导尿管和术后疼痛。非药理学和药理学方法均已用于预防和治疗突发性躁动。在一项包括2549名患者的荟萃分析中，DEX显著降低了急诊躁动、术后恶心呕吐（PONV）的风险，以及对抢救性镇痛药的需求。DEX被证明可有效预防儿童七氟醚相关的急性躁动。与咪达唑仑和阿片类药物相比，DEX显著降低了出现躁动的发生率。在接受扁桃体切除术的儿童患者中诱导期使用10分钟以上的DEX（0.3ug/kg），显示可以防止几乎所有的躁动。在儿童中，0.5 ug/kg DEX的快速静脉推注可降低出现躁动的发生率，心率显著降低。在老年患者中，0.2 ug/kg/h的低剂量DEX输注可减少急性躁动，而无任何血流动力学障碍。

术后寒战

DEX已证明通过静脉注射或椎管内给药可有效预防术后寒战。然而，由于其成本高、潜在的副作用以及廉价替代品的可用性，DEX可能不是预防术后寒战的一线药物。与曲马多相比，DEX在控制颤抖方面更有效，对PONV有有益影响。预防术后寒战的建议剂量范围为0.75至1 ug/kg。DEX也被用于产科患者椎管内麻醉相关寒战的预防性治疗。

PACU

DEX的半衰期持续2至3小时，这可能会延迟从麻醉后监护室（PACU）的出院，尤其是在门诊环境中。在一项回顾性队列研究中，对使用异丙酚和瑞芬太尼的儿科患者进行了门诊MRI检查和内镜手术，发现DEX可延长PACU停留5至7分钟，潜在的剂量关系相当于每微克每千克体重DEX给药会延迟约15分钟。同样，另一项针对超过130000名成年患者的日间手术研究表明，DEX与剂量依赖性延长PACU停留时间有关，主要是由于心血管并发症，如低血压、心动过缓和过度镇静。另一方面，一项对14项研究的荟萃分析发现，鼻内DEX术前用药减少了儿童患者出现躁动、PONV的发生率，而不增加PACU的停留时间。最近，一项荟萃分析特别关注PACU出院时间，涉及33名成年患者的研究发现，DEX的使用不会增加PACU的住院时间，但减少了PACU的出现躁动、咳嗽、疼痛、PONV和寒战。必须仔细权衡DEX的益处与潜在的心血管变化和过度镇静的问题，尤其是在门诊手术患者中。建议的改善PACU延迟出院的策略包括在儿科患者中或更早而不是晚些时候给药，以及尤其是在老年患者中使用较低剂量（0.5 ug/kg或更低）。

重症监护室的应用

镇静

DEX经FDA批准用于重症监护环境中的短期（<24小时）镇静。然而，在多项研究中，它也被用于机械通气患者的长期镇静。PROSDEX试验研究了163名接受DEX 0.4至0.8 lg/kg/h的患者（平均年龄13个月）。DEX被发现可以改善患者的舒适度，减少其他镇静药物的使用，并降低药物戒断和谵妄的风险。血流动力学效应包括心动过缓、高剂量时的高血压和低剂量范围内的低血压。5%的患者出现戒断症状，并通过肠内给予可乐定得到成功缓解。一项包括3267名儿童患者的荟萃分析得出结论，DEX可被认为在长期镇静时是相对安全的。然而，需要高质量的数据来说明DEX用于长期镇静，包括最佳给药方案和停药方案。

在成人患者的多项荟萃分析中，发现DEX可缩短气管插管的拔管时间和ICU住院时间。在Cochrane数据库综述中观察到了类似的结果，该综述专门评估了DEX用于长期（>24小时）镇静。还发现DEX可减少无创通气患者对机械通气的需求。

在成人和儿童患者中都描述了长期输注后的DEX戒断综合征。然而，DEX戒断综合征的定义在所有研究中并不一致，报告的症状和体征包括激动、心动过速、高血压、睡眠减少、呕吐、大便不成型、发汗、意识评估阳性、戒断评估工具-1阳性等。肠内或口服可乐定似乎是从DEX过渡到停药的一种有前途的选择。在DEX输注延长（>3天）的患者中，添加可乐定输注促进DEX停药不会影响患者的激动、停药时间或ICU住院时间。

脓毒症和脓毒性休克

感染性休克患者表现为对血管加压药物反应性降低，需要经常接受血管加压药输注以维持足够的脏器灌注。用DEX镇静这些患者会增加血流动力学不稳定的风险，如心动过缓和低血压。然而，由于其中α-2受体激动剂活性，DEX已被证明可增加对血管升压药的反应性。在最近一项涉及感染性休克患者的研究中，DEX与维持目标平均动脉压所需的血管加压药剂量较低有关。类似地，在需要镇静的感染性休克患者中，当DEX替代异丙酚时，血管升压药的需求也相应减少。

谵妄

关于DEX对ICU谵妄的影响，有相互矛盾的报道。

许多研究表明，高风险患者（如心脏手术后、老年人和创伤性脑损伤患者）使用DEX后谵妄发生率降低，低剂量DEX输注有助于睡眠。然而，有相互矛盾的研究报告DEX对术后谵妄发生率没有影响。DEX也被用来作为酒精戒断致震颤性谵妄患者的二线治疗。

姑息治疗中的应用

阿片类药物是临终关怀的支柱，用于增加患者的舒适度。

然而，增加阿片类药物剂量会增加副作用，而不会增加镇痛作用，并会导致生活质量下降。在过去十年中，DEX的使用量由于能够改善临终护理期间的生活质量而稳步增加。在姑息治疗环境中，DEX已被证明可以减少阿片类药物需求，同时降低疼痛评分。DEX也被用于较少呼吸窘迫，并改善患者在机械通气终止时的舒适度。最近的报告表明，在姑息治疗患者中，DEX给药的替代途径（如鼻内和持续皮下输注）可用于换药时的镇静，并用于治疗难治性肌张力障碍、巴氯芬戒断和临终谵妄。

注意事项/禁忌症

尽管没有绝对的DEX禁忌症，但建议在左心室功能低下、高度房室传导阻滞和血容量严重不足的患者、接受地高辛、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂或其他易引起心动过缓或低血压的药物的患者中避免使用DEX。

服用抗胆碱能药物治疗DEX相关心动过缓时也应谨慎，因为已证明静脉注射格隆溴铵会立即引发严重高血压。在狗实验中，肌肉注射阿托品和肌肉注射DEX可逆转心率变化和低血压，但观察到心律失常（房室传导阻滞、室性早搏和二联律）。在儿童影像学研究中，DEX前服用预防性抗胆碱能药物（阿托品或格隆溴酯），除了心率和收缩压短暂出现临床无意义的增加外，没有显示出任何优势。

总结

关于成人和儿童使用DEX的研究数据很有希望。与任何新药的情况一样，DEX的使用有一个显著的学习曲线。深入了解DEX的药理学、药代动力学和药效学效应对于最大限度地在成人和儿童中安全使用至关重要。DEX对通气驱动的良性作用是其优于其他传统镇静药物的主要优势之一。对于呼吸系统受损的患者，应强烈考虑DEX，因为对于他们来说，保持患者反应性、保持自主呼吸和气道张力是首选的目标。

临床监护要点

1、使用DEX时，应权衡成人的年龄和合并症。这些因素与给药以及预测DEX的潜在血流动力学变化非常相关。

2、虽然心动过缓和低血压是DEX（尤其是静脉推注）的已知副作用，但这些副作用可以通过适当的剂量和至少10分钟的缓慢给药来缓解。高血压是一种不太可能出现的副作用，通常与快速推注有关。

3、术中早期给予DEX可以在不延长术后恢复或延迟出院的情况下，最大限度地减少出现谵妄。

4、鼻内DEX提供了一种方便、无毒、无创的给药方式，可用于儿童和成人患者的麻醉前用药和镇静，无论是否有辅助用药。

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