不可切除BRAF V600E突变结直肠癌，抗BRAF联合免疫治疗获得完全缓解

由于缺乏早期临床表现，结直肠癌（CRC）诊断时多处于晚期。随着有效治疗药物的发展，CRC患者预后逐渐改善。近年来，靶向和免疫治疗在不可切除晚期CRC患者中显示出良好疗效。  

近日，文献报道一例不可切除微卫星稳定（MSS），BRAF V600E突变晚期CRC患者。患者接受多线治疗，接受BRAF抑制剂及PD-1抑制剂联合治疗后，病灶取得完全缓解（CR），并获得了手术切除机会。  

病例详情  

患者31岁女性，主因排便特征和习惯改变8月，肛门疼痛及血便6月于2020年12月入院。肛门指诊显示直肠前壁肿物，距离肛缘约5 cm。肿瘤大小约3 cm×4 cm，侵犯肠壁半周，边界不清，质地硬，活动度差，无压痛，无波动感。检查后未发现血染指套。  

CT显示直肠壁广泛不均一增厚伴强化，考虑恶性肿瘤性病变，符合直肠癌。病灶突破浆膜，周围脂肪间歇模糊，腹膜，大网膜多发结节，多发软组织结节围绕直肠上动脉，骶骨前筋膜多发结节强化，考虑转移（图1）。  

图1基线及治疗后CT表现（红色箭头为靶病灶）  

结肠镜显示距离肛缘5~13 cm肠道侵犯，局部侵蚀和坏死（图2）。活检提示直肠腺癌。  

图2结肠镜显示基线及治疗后肿瘤变化情况  

MRI显示肿瘤下缘距离肛缘约7.5 cm，符合直肠癌。根据2020版CSCO指南，MR分期为T4aN2，环周切缘（CRM）（-），直肠癌壁外血管侵犯（EMVI）（+）。PET-CT显示直肠壁广泛异质性增厚，和邻近子宫壁界限不清，代谢增强，符合直肠癌表现。腹主动脉左侧，左髂壁血管，右髂窝和盆腔肠系膜多发淋巴结影，部分代谢活性升高，考虑转移。CEA 23，CA19-9 337.1。  

患者诊断为直肠腺癌T4aN2M1。由于不具有手术机会，2020年12月~2021年1月，患者接受2周期XELOX化疗。之后基因检测显示KRAS/NRAS野生型，BRAF V600E突变，MSS，高肿瘤突变负荷（TMB，9.75 mut/Mb）。2021年2月~2021年5月将治疗方案改为XELOX+贝伐珠单抗治疗4周期，之后行放疗（CTV 50 Gy/25 F，PTV 50 Gy/25 F）。  

2021年4月26日，CEA降至8，CA19-9降至125.5。但是2021年5月19日CT显示直肠，直肠上动脉，髂骨前筋膜，腹膜，大网膜多发结节。CEA升高至10，CA19-9升高至166.9，提示疾病进展。

由于脱发和其他毒性，患者拒绝使用伊立替康二线治疗。由于价格因素患者拒绝BRAF V600E突变药物联合抗EGFR单克隆抗体靶向治疗。患者参加一项免疫治疗研究。2021年5月~2021年7月，患者接受2周期卡瑞利珠单抗200 mg+XELOX+贝伐珠单抗治疗。但是由于恶心，呕吐和骨髓抑制不能耐受。  

2021年7月~2021年8月，患者接受卡瑞利珠单抗+瑞戈非尼治疗2周期。CT显示直肠壁和乙状结肠增厚程度较前缓解，腹膜结节消失。但是患者发生口腔溃疡和2级手足综合征，瑞戈非尼减量后症状依旧持续恶化。  

2021年9月~2021年11月，患者停用瑞戈非尼，接受卡瑞利珠单抗+西妥昔单抗+维莫非尼治疗。2021年10月29日，CT提示肠壁增厚轻度减轻，直肠系膜筋膜和骶骨前筋膜增厚轻度减轻，直肠上静脉穿行区，骶骨前筋膜，腹膜和大网膜散在结节变化不大。PET-CT显示治疗后代谢活性无显著增加。结肠镜显示治疗后，肿瘤显著退缩，仅少数结节保留。  

2021年11月16日，由于胰腺炎停用维莫非尼，继续西妥昔单抗+卡瑞利珠单抗。2021年12月1日，患者恢复维莫非尼治疗，胰腺炎加重。  

2022年2月改为曲美替尼+达拉非尼+西妥昔单抗治疗。2022年4月行直肠前切除术。术后病理显示没有恶性肿瘤征象，仅粘膜慢性炎症伴局灶性淋巴组织反应性增生，达到病理完全缓解（pCR）。免疫组化显示少量CD3+，散在CD8+，少量PD-1+[1]。  

患者治疗全程见图3

图3患者治疗全过程  

病例讨论  

根据GLOBOCAN 2020数据，CRC在世界范围内发病率居于第三位，癌症导致死亡居于第二位。靶向和免疫治疗在不可切除晚期CRC患者中显示出良好效应，但是适应证谱窄，依赖于基因检测结果。  

作为MAPK/ERK信号通路调节因子，BRAF在细胞分裂，分化和分泌中具有作用。V600E是BRAF突变的最常见位点。之前文献报道BRAF在CRC中突变率为5%~15%。中国CRC患者中，BRAF突变率为5.5%，其中V600E突变发生率为3.3%。  

根据错配基因表达，CRC可分为错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）和MSS型。一项荟萃分析显示MSI-H和BRAF野生型患者具有最佳预后，而MSS和BRAF V600E突变患者预后最差。  

有临床研究显示BRAF V600E抑制剂康奈非尼和EGFR抗体西妥昔单抗联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗MSS，BRAF V600E突变CRC患者安全且敏感。22例患者的客观反应率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）96%。但是没有患者达到CR[2]。当前病例中，此例不可切除MSS BRAF V600E突变mCRC患者接受BRAF V600E抑制剂维莫非尼和EGFR抗体西妥昔单抗联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗获得pCR，证实联合治疗策略的有效性。  

作为MAPK/ERK信号通路调节子，BRAF抑制剂可以阻断负反馈，诱导RAS活性，活化其他RAF激酶，避开BRAF抑制剂效应。BRAF V600E突变mCRC对选择性BRAF抑制剂如维莫非尼不敏感。EGFR可能在BRAF抑制后RAS活性增加中起到重要作用。因此，联合BRAF和EGFR抑制可改善MAPK抑制。  

病例证实BRAF抑制剂和EGFR抑制剂联合免疫治疗对于MSS，BRAF V600E突变mCRC有效。因此，根据CRC的分子生物学机制，联合治疗策略是治疗BRAF V600E突变患者的有效方法。  

参考文献  

[1] Tan L, et al. Does PD-1 blockade play a decisive role in the pathological complete remission of unresectable MSS, BRAF V600E-mutated metastatic colorectal cancer: A case report. Front Oncol. 2023;12:976622.

[2] Morris VK, et al. Phase I/II trial of encorafenib, cetuximab, and nivolumab in patients with microsatellite stable (MSS), BRAFV600E metastatic colorectal cancer. J Clinical Oncol. 2022.40(16_suppl):3598-8.

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