纠正糖异常，γδT治疗自免与肿瘤

IL-17是自身免疫性疾病的中非常关键的细胞因子，可由多类细胞产生，包括CD4+T细胞、 Th17细胞、自然杀伤T细胞（NKT）和γδT细胞。

以此为治疗靶点，目前有多种药物在研以及多项临床试验进行中，基本集中在IL-17a。

Int Immunopharmacol. 2022 Jan;102:108402.

其中的γδT细胞虽然只占外周血中总T细胞数量的1~5%，但其产生IL-17a的能力却是多种自身免疫性疾病发生的重要因素。

最近，在《Science Translational Medicine》杂志发表的一篇文章中，研究人员发现 γδT 引起自身免疫性疾病的机制与 糖代谢异常 有关。

在他们的研究中发现，在系统性红斑狼疮（SLE）相关肾炎（LN）患者的肾脏组织中有高水平的微生物相关性甘露糖聚糖，并与慢性肾病（CKD）的发展和预后不良相关。

Man-enrich：甘露糖聚糖；Complex：其他支链糖

Arthritis Rheumatol. 2021 Nov;73(11):2069-2077. 

γδT细胞表达的DC-SIGN则能够识别这种异常的甘露糖聚糖。在SLE患者的外周中γδT细胞上DC-SIGN的表达水平升高，并且与其他肾病（KD）相比，LN中这类细胞数量更多。

Sci Transl Med. 2023 Mar 15;15(687):eabo1930. 

在从人体中分离出γδT细胞后，通过甘露糖聚糖培养能够增强γδT细胞活化，并促进其产生更高水平的IL-17a。

Man9组为甘露糖培养 Sci Transl Med. 2023 Mar 15;15(687):eabo1930. 

在拥有更多甘露糖聚糖的Mgat5-/-小鼠模型中，其肾脏γδT细胞的数量也更多，同时外周中也拥有更高水平的IL-17a，这类小鼠均表现出自发性狼疮样综合征。在敲除γδT基因后，小鼠肾、血清中IL-17a表达水平均显著降低，伴随LN评分降低。

Sci Transl Med. 2023 Mar 15;15(687):eabo1930. 

后续通过使用GlcNAc以促进代谢重编程的方式减少了甘露糖聚糖的水平，发现会影响γδT对甘露糖的识别，使小鼠肾脏中γδT细胞浸润程度降低，进而导致小鼠疾病得到控制。（同时还能促进Treg向肾脏浸润）

Sci Transl Med. 2023 Mar 15;15(687):eabo1930. 

甘露糖聚糖 → γδT细胞 → IL-17a ，则为异常糖代谢引起自身免疫性疾病发展的过程。

因此抑制异常的甘露糖聚糖可能具有对SLE及LN的治疗潜力。

小结

γδT细胞参与自身免疫性疾病的发展过程中，除了释放IL-17外，还能释放其他促炎细胞因子，并通过抗原递呈作用与B细胞互作、促进DC细胞成熟、诱导Th17向Th1分化来间接导致疾病发生。

也因此在人类患者肾脏分离出的γδT细胞接触GlcNAc后对IL17a、IFNγ、TNF-α的产生能力均降低，而且同时对IL-10的分泌能力增强。

Sci Transl Med. 2023 Mar 15;15(687):eabo1930. 

鉴于γδT细胞分泌多种促炎细胞因子的能力，其自然也成为肿瘤治疗中备受重视的免疫细胞群。

目前，对γδT细胞的利用方式主要集中在同种异体的过继性转移、CAR-T靶向疗法，最初尝试过体内激活和体外扩增自体细胞来进行过继性转移疗法就，而长期疗效不佳，可能与数量不足与质量较差有关。

而上述研究的发现，甘露糖聚糖不仅能够招募γδT细胞，还能增强其释放促炎因子的能力，或许能够促进糖基化与免疫治疗进一步结合的重要发现。

参考资料：

1. Berry SPD et al. The role of IL-17 and anti-IL-17 agents in the immunopathogenesis and management of autoimmune and inflammatory diseases. Int Immunopharmacol. 2022 Jan;102:108402.

2. Alves I et al. Protein Mannosylation as a Diagnostic and Prognostic Biomarker of Lupus Nephritis: An Unusual Glycan Neoepitope in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2021 Nov;73(11):2069-2077. 

3. Alves I et al. Host-derived mannose glycans trigger a pathogenic γδ T cell/IL-17a axis in autoimmunity. Sci Transl Med. 2023 Mar 15;15(687):eabo1930. 

4. Lu H et al. γδT Cells and Related Diseases. Am J Reprod Immunol. 2016 Jun;75(6):609-18. 

   来源： 闲谈 Immunology 2023-03-23 

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