郑传铭 | 《中国肿瘤整合诊治指南—CACA甲状腺癌诊治指南》外科部分解读

2023-04-04 17:55 中国普外基础与临床杂志

CACA指南针对ATC强调快速准确地完成术前肿瘤分期和气道评估，多学科讨论下制定整合治疗策略。

《中国肿瘤整合诊治指南—CACA甲状腺癌诊治指南》外科部分解读

吕恬，王佳峰，徐加杰，蒋烈浩，丁玲玲，谭卓，葛明华，郑传铭

浙江省人民医院（杭州医学院附属人民医院）头颈外科耳鼻咽喉-头颈外科中心，浙江省内分泌腺体疾病诊治研究重点实验室（杭州 310014）

引用本文：吕恬, 王佳峰, 徐加杰, 蒋烈浩, 丁玲玲, 谭卓, 葛明华, 郑传铭. 《中国肿瘤整合诊治指南—CACA甲状腺癌诊治指南》外科部分解读. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(2): 154-159. doi: 10.7507/1007-9424.202209082

作者简介

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郑传铭，主任医师，浙江省人民医院头颈甲状腺外科副主任，杭州医学院甲状腺/甲状旁腺疾病研究所所长。亚太甲状腺外科协会会员，中国抗癌协会甲状腺癌专委会腔镜/智能机器人外科学组副组长，中国抗癌协会头颈肿瘤专委会、甲状腺癌专委会委员，中国研究型医院学会甲状腺疾病专委会委员，中国介入专业委员会甲状腺专委会常委，中国抗癌协会肿瘤整形外科专委会委员，中国微循环学会肿瘤专委会甲状腺学组常委，中国中西医结合耳鼻咽喉科专业委员会（头颈肿瘤专家委员会）委员，国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟头颈肿瘤专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病分会颈清扫学组委员，浙江省医师协会甲状腺疾病专委会副主任委员，浙江省预防医学会甲状腺疾病专委会副主任委员，浙江省医学会肿瘤外科学分会青年委员会副主任委员，浙江省抗癌协会头颈肿瘤专委会、甲状腺癌专委会委员。《肿瘤学杂志》《中国肿瘤》杂志审稿专家及兼职编辑。先后在复旦大学眼耳鼻咽喉科医院、香港中文大学威尔斯亲王医院、韩国汉阳大学首尔医院进修学习。在国内创导开展“无充气腋窝入路腔镜下甲状腺手术”，处于国内领先水平。发表学术论文30余篇，参编论著：《颈淋巴结清扫术》《甲状腺癌的临床诊治》《唾液腺癌的临床诊治》《甲状腺肿瘤学》《甲状腺肿瘤消融治疗》《中国肿瘤整合诊治指南—CACA甲状腺癌诊治指南 2022版》和《肿瘤微创手术学》。主持浙江省自然科学基金课题1项，浙江省医药卫生研究基金课题3项，浙江省中医药科学研究基金项目1项；参与国家自然科学基金项目2项。授权发明专利2项，实用新型发明专利4项。

摘要

近年来全球范围内甲状腺癌发病率大幅增加，成为十大恶性肿瘤之一，针对甲状腺癌的相关诊疗规范相继制定。外科手术是治疗甲状腺癌的重要手段，规范化的外科治疗可有效改善患者的预后和生活质量，而不规范的手术则会增加复发风险和并发症，降低生存率，给患者带来严重的生理、心理和经济负担。2022年初，国内首部涵盖所有病理类型的甲状腺癌诊治指南《中国肿瘤整合诊治指南—CACA甲状腺癌诊治指南》正式发布。与其他指南相比，该指南的推荐意见更加贴合中国国情，注重整合多学科诊疗资源，在保证治疗效果的同时，最大限度地降低并发症风险和减少治疗的潜在问题。

甲状腺癌是内分泌系统和头颈部最常见的恶性肿瘤。过去的30年中，全球范围内甲状腺癌发病率大幅增加，成为十大恶性肿瘤之一。近年来，针对甲状腺癌的相关诊疗规范相继制定。美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）于2015年分别更新了针对分化型甲状腺癌（differ-entiated thyroid carcinoma，DTC）[1]、甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）[2]的管理指南，于2021年更新了《甲状腺未分化癌管理指南》[3]，指导临床医生和研究人员对甲状腺癌进行规范化管理。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）甲状腺恶性肿瘤治疗指南每年发布2个版本，最新版[4]于2022年4月发布。2019年12月出版的《ESMO临床实践指南：甲状腺癌的诊断、治疗和随访》[5]（ESMO即欧洲肿瘤内科学会）将近年来的相关研究进展进行了整合，旨在利用最佳的证据指导临床实践最优化。日本也于2018年发布了新版《甲状腺肿瘤诊疗指南》[6]。

在中国抗癌协会理事长樊代明院士的创导下，中国抗癌协会甲状腺癌专委会组织国内专家编写了首部涵盖所有病理类型的甲状腺癌诊治指南《中国肿瘤整合诊治指南—CACA甲状腺癌诊治指南》（CACA为中国抗癌协会，以下简称CACA指南），于2022年4月正式发布[7]。CACA指南特别聚焦中国人群的流行病学特征、遗传背景、原创研究成果及诊疗防控特色，立足中国国情，纳入中国研究，注重中国特点，兼顾医疗可及性，体现整合思维，关注“防筛诊治康”全程管理，贯彻“MDT to HIM”整合医学理念［HIM为多学科整合诊疗（holistic integrative medicine）］，重视我国基层医务工作者的可及性、操作性和指导性，是兼具中国特点和国际视野，更加适合中国人群的肿瘤指南规范体系。笔者现对 2022 版CACA指南的外科治疗部分进行分享与解读。

1 DTC外科治疗

1.1 乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）原发灶的手术方式

DTC占甲状腺癌的绝大多数，其预后较好，10年存活率为80%～90%[8]。外科手术是DTC首要的治疗手段。CACA指南与其他国外指南对于DTC的手术方式建议是一致的，主要包括两类：全（近全）甲状腺切除和单侧甲状腺腺叶切除（有或无峡部切除）。国内外指南对DTC手术切除范围存在各自的适应证（表1），公认的高危因素包括：童年头颈部放射史、原发灶最大径>4 cm、肿瘤多灶性、甲状腺外侵犯、颈淋巴结转移（cN1）、远处转移（cM1）、不良的病理亚型。特别的是，ESMO指南[5]将肿瘤位于背侧或靠近气管也列为扩大手术范围的指征；NCCN指南[4]提出了4根血管的包膜内血管浸润对FTC或Hurthle细胞癌的手术方式的指导意义。NCCN指南[4]和ESMO指南[5]指出，对原发灶直径≤1 cm且临床淋巴结未受累（cN0）可选择主动监测。日本是最早提出对低危PTC进行主动监测的国家，2018年版日本《甲状腺肿瘤诊疗指南》[6]专门将T1aN0M0的PTC患者列入超低危组，并将非手术密切观察作为这类患者的治疗方案；对超低危组（T1aN0M0）和低危组（T1bN0M0）不推荐行全甲状腺切除术，对高危组［满足以下任意1项：肿瘤直径＞4 cm、肿瘤侵及气管或食管（超过黏膜层）或存在淋巴结外侵犯、影像学上转移淋巴结直径＞3 cm、远处转移］推荐行全/近全甲状腺切除术。日本指南[6]尤其对转移淋巴结的大小作了明确定义，即影像学上转移淋巴结直径＞3 cm，更便于临床应用。

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CACA指南强调综合评估多重肿瘤因素而决定的手术相对适应证，平衡“甲状腺全部切除”的利与弊，这也提示外科医生可根据自身专业技能水平选择更适合自身的手术方式，注重功能保护，让患者获益最大。

1.2 DTC颈部淋巴结的处理

预防性中央区淋巴结清扫术（表2）一直是国内外指南分歧较大的争议点。CACA指南推荐对于临床评估中央区淋巴结转移阳性的患者建议行治疗性中央区淋巴结清扫术；对于cN0的PTC患者，如果合并高危因素（T3～T4期、多癌灶、家族史、童年放射线接触史、侧颈区淋巴结转移等）应行患侧中央区淋巴结清扫；对cN0低危PTC，综合考虑肿瘤因素、功能保护等决定是否行中央区淋巴结清扫，既符合国内主流观点“在有效保证喉返神经（recurrent laryngeal nerve，RLN）和甲状旁腺前提下，同期行患侧中央区淋巴结清扫术”，又综合考量肿瘤因素、功能保护的利弊。日本指南[6]对于中央区淋巴结清扫的态度与我国指南相一致[9]，推荐常规行预防性中央区淋巴结清扫术。

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在侧颈区淋巴结清扫方面CACA指南与国外指南的观点基本一致，建议行治疗性侧颈区淋巴结清扫术，不主张做预防性侧区颈淋巴结清扫。

1.3 持续/复发/远处转移DTC（persistent/recurrent/metastatic DTC，prm-DTC）

CACA指南的总体治疗策略，优先顺序依次是：对可能手术治愈者行手术治疗；对放射性碘（radioiodine，RAI）反应者行术后131I治疗；外放疗或其他定向治疗（如热消融治疗）；对稳定或缓慢进行性无症状者行 TSH抑制治疗［TSH为促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone）］；对疾病迅速进展的难治性 DTC 行激酶抑制剂的全身治疗或参与临床试验。外科手术是 prm-DTC 最基础、有效的治疗手段。

1.4 腔镜/机器人甲状腺外科技术（endoscopic thyroid surgery，ETS）在甲状腺癌中的应用

ETS 具有切口微小化、隐蔽性，美容效果好，放大了手术视野，利于甲状旁腺及喉返/喉上神经的识别与保护等优点，同时也存在诸多缺点，如引入新的潜在并发症、学习曲线较长、存在技术上的挑战、增加医疗支出等。研究[10-11]显示，在严格选择病例前提下，ETS 手术可取得同开放手术同样的效果，目前国内应用较广泛的术式，主要包括胸前入路、腋窝入路、口腔前庭入路、双腋窝双乳晕入路等，建腔方式包括无充气式和二氧化碳充气式，不同方法各有优缺点。

2 MTC的外科治疗

CACA指南强调：对基因检测明确的遗传性MTC，应行全甲状腺切除术；对基因检测明确的散发性MTC，若病灶局限于单侧甲状腺，且无其他危险因素可行患侧腺叶切除术；患侧腺叶切除术后根据基因检测结果，决定是否需要补充全甲状腺切除术。这充分体现了基因检测对MTC手术方式选择的重要性。

日本指南[6]对于遗传性MTC推荐行全甲状腺切除术，而对于局限于一侧腺叶的散发性MTC，明确推荐行患侧甲状腺腺叶切除术。ATA指南[2]认为遗传性 MTC的每个滤泡旁C细胞都有恶变可能，加之散发性MTC有32%～67%为双侧和多灶性，因此常规推荐行全甲状腺切除术。NCCN指南[4]和ESMO指南[5]均支持该推荐。CACA指南结合近年发表的相关研究[12-13]认为，对于术前彩超及影像学检查仅考虑单侧且病灶较小的散发性MTC患者，可选择行患侧腺叶加峡部切除术。对于MTC在单侧甲状腺切除术后被诊断的情况，是否补充全甲状腺切除应根据个体情况进行，需权衡随访观察与补充手术的潜在风险和益处。

无论是散发性或遗传性MTC，cN1a均应行治疗性中央区淋巴结清扫。对于cN0的MTC，ATA指南[2]和日本指南[6]均推荐在全甲状腺切除的基础上行双侧预防性中央区淋巴结清扫术。CACA指南也支持该推荐。NCCN指南[4]提出对于肿瘤直径小于1 cm的孤立、局限于单侧腺叶的散发性MTC，可不进行预防性中央区淋巴结清扫术。ESMO指南[5]认为对术前超声评估cN0的MTC患者，择区性淋巴结清扫术可依据降钙素（calcitonin，Ctn）水平（术前血清 Ctn 水平低于20 pg/mL，可不进行预防性中央区淋巴结清扫术）。

对于所有MTC患者，若为cN1b推荐行治疗性侧颈区淋巴结清扫，而对于临床评估侧颈区淋巴结阴性的患者是否行预防性侧颈区淋巴结清扫，则仍存在争议。NCCN指南[4]只推荐对临床或影像学可疑的病灶行治疗性侧颈区淋巴结清扫，对肿瘤直径大于0.5 cm的多发性内分泌腺瘤病2型行更激进的预防性侧颈区淋巴结清扫。研究[14]表明，侧颈区淋巴结转移率与颈中央区淋巴结转移数量密切相关，≥4枚中央区淋巴结转移时，同侧侧颈区淋巴结转移率最高可达到98%。术前基础血清 Ctn 水平也可用于确定淋巴结转移的程度[15]：血清 Ctn 水平低于20 pg/mL，几乎没有淋巴结转移风险，Ctn水平超过20、50、200和 500 pg/mL 则分别与同侧中央和侧颈区、对侧中央区、对侧侧颈区和上纵隔淋巴结转移相关。ESMO指南[5]推荐择区性淋巴结清扫术的选择可依据Ctn水平，当Ctn值为20～50 pg/mL时推荐行全甲状腺切除术+双侧中央区淋巴结清扫术，当Ctn为50～200 pg/mL时推荐行全甲状腺切除术+双侧中央区淋巴结清扫术+患侧侧颈区淋巴结清扫术，当Ctn值为200～500 pg/mL时推荐行全甲状腺切除术+双侧中央区淋巴结清扫术+双侧侧颈区淋巴结清扫术，当Ctn＞500 pg/mL时需完善全身评估是否存在远处转移。日本指南[6]推荐根据Ctn水平和预后因素（如年龄、肿瘤直径、腺外侵犯和淋巴结转移）决定是否行患侧或对侧侧颈区淋巴结清扫术。CACA指南推荐对临床评估侧颈淋巴结阴性的MTC，结合中央区淋巴结转移情况、原发灶情况和血清Ctn水平综合考虑是否行预防性侧颈区淋巴结清扫术。

手术是目前首选且唯一可以治愈MTC的治疗方法。对明确甲状腺局部或区域淋巴结残留/复发者，应争取二次手术。ATA指南[2]和NCCN指南[4]均推荐对可手术切除的病灶尽量争取局部切除或消融。ESMO指南[5]提出MTC术后存在结构性病灶（无关乎Ctn、癌胚抗原水平），若长期稳定可以选择主动监测，当出现进展或出现临床症状时，单一病灶推荐局部治疗，多发病灶推荐系统治疗或靶向治疗。

3 甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）的外科治疗

CACA指南针对ATC强调快速准确地完成术前肿瘤分期和气道评估，多学科讨论下制定整合治疗策略。国内外指南对于预期可达到R0或R1切除的局限性 ATC（ⅣA、ⅣB期），均强烈推荐手术，行甲状腺全切除或近全切除+治疗性中央区和侧颈区淋巴结清扫；对于肿瘤侵犯广泛的ATC一般不推荐进行根治性切除［包括喉切除、气管切除、食管切除和（或）主要的大血管或纵隔切除］。ESMO指南[5]推荐术后尽快（建议3周内）行放疗，根据患者病情追加化疗。近年来，靶向治疗越来越多地被应用于无法手术切除的晚期ATC患者，ATA指南[3]和ESMO指南[5]强调了BRAFV600E分子检测对于不可切除/合并远处转移的ATC的重要性。化疗可用于过渡性疗法和最终治疗。日本指南[6]对ATC外科治疗并无推荐意见，仅推荐行根治性手术后应给予辅助治疗，不能手术根治患者推荐行包括放疗、化疗和靶向治疗在内的系统治疗。

CACA指南首次提出ATC气管切开的策略：应综合判断，个体化决策；对于没有或判断不会发生气道梗阻者，不建议行预防性气管切开术；如可能，气管切开最好在术前插管麻醉下由有经验的外科医师实施。NCCN指南[4]只推荐对ⅣC期ATC可考虑气管切开术。ESMO指南[5]认为对可切除的ATC应避免行选择性气管切开术。

4 相关并发症的预防与处理

甲状旁腺功能减退症是甲状腺术后常见并发症，CACA指南提出总策略应遵循“1+X”原则，术中仔细辨识并采用“精细化被膜解剖术”尽量保护每一枚甲状旁腺；术中应对血供受损或意外切除的甲状旁腺进行自体移植。

RLN和（或）喉上神经外支（external branch of superior laryngeal nerve，EBSLN）损伤引起的发音障碍是甲状腺术中的常见并发症，CACA指南推荐手术应常规显露 RLN 并直视下保护，手术应采用肉眼识别法或区域保护法避免 EBSLN 损伤。对于部分复杂、疑难或复发性甲状腺癌，可考虑应用术中神经监测技术，有利于RLN 和 EBSLN 的保护。

其他并发症主要包括术后出血和淋巴瘘，CACA指南建议术后密切注意术区和引流液情况，如术区出血，建议积极处理，保持呼吸道通畅，必要时急诊手术探查止血；而对侧颈淋巴结清扫者，术后应给予低脂饮食，观察引流量及乳糜漏发生。

重要声明和参考文献略。