防治骨质疏松，地舒单抗怎么用？关爱父母，就是关心以后的我们

原发性骨质疏松症诊疗指南（2022），里面提到了很多抗骨质疏松的药物：

按照上市及应用时间，可将抗骨质疏松药物发展历程列举如下：

第一阶段，雌激素替代治疗，源于20世纪40年代，应用时间 20世纪80年代  

第二阶段，降钙素，获批时间1986年  

第三阶段，双膦酸盐，获批时间1995年（阿伦磷酸盐）  

第四阶段，选择性雌激素受体调节剂，获批时间1997年  

第五阶段，甲状旁腺激素类似物，获批时间2002年  

第六阶段，RANKL抑制剂（地舒单抗），获批时间2010年，2020年6月我国上市。

2019年发布的一项荟萃分析纳入107项药物治疗绝经后骨质疏松症的临床研究[5]，纳入的样本量为19.4万例绝经后骨质疏松妇女，平均年龄66岁，平均随访28个月。结果提示：  

罗莫索珠单抗、阿仑膦酸钠、唑来膦酸钠、利塞膦酸钠、地舒单抗、雌激素加孕酮和钙联合维生素D可显著减少髋部骨折。  

阿巴帕肽、罗莫索珠单抗、地舒单抗、特立帕肽、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠、拉索昔芬、替勃龙、孕酮和维生素D可显著减少非椎体骨折  

阿洛帕肽、特立帕肽、甲状旁腺激素1-84、罗莫索珠单抗、雷奈酸锶、地舒单抗、唑来膦酸钠、利塞膦酸钠、阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠、雷洛昔芬、巴多昔芬、拉索昔芬、雌激素加孕酮、替勃龙和降钙素可显著减少椎体骨折。  

特立帕肽、阿巴帕肽、地舒单抗和罗索珠单抗与最高的相对风险降低相关，而伊班膦酸钠和选择性雌激素受体调节剂的疗效较低。  

尽管有大量的大型试验，但用维生素D和钙治疗骨折的证据仍然有限。  

对有抗骨质疏松药物使用适应证的患者，指南[2-4]推荐首选具有较广抗骨折谱的药物，主要为骨吸收抑制剂，其次是骨形成促进剂。而骨吸收抑制剂，推荐阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠和地舒单抗等；对高骨折风险者，推荐使用唑来膦酸、特立帕肽或地舒单抗等治疗。

有一些药物因副作用大或降低骨折风险作用相对较弱，一般不作为高危或极高危人群的治疗首选，如降钙素类、雷尼酸锶、维生素K等，其中降钙素类药物可用于老年骨质疏松症中重度疼痛的患者，使用时间一般不超过3个月。  

常用的抗骨质疏松药物及其用法用量、禁用人群及疗程

如何选择合适的抗骨质疏松与药物？

被动防御（双磷酸盐、降钙素）VS主动攻击（RANKL抑制剂）  

从作用机制分析，地舒单抗可特异性直接抑制破骨细胞形成和活化，从而减少骨吸收、增加骨量、改善骨强度，是主动型且更精准的药物，被称为目前抗骨质疏松治疗的“天花板”；

从药物不良反应分析，双膦酸盐类药物颌骨坏死、低钙血症及流感样症状发生率更低，肾不良反应更高。但多数骨改良药物相关不良反应是可防可控的。通过规范化管理，可使骨改良药物相关不良反应对患者的影响降至最小化，从而获得更好的治疗效果及提高生活质量。

骨改良药物不良反应发生率(%)[6]

骨质疏松的防治是一个长期的过程，从可使用时间和操作便捷性分析，口服的双仑膦酸钠片不适于手术后需长期卧床、保持直立位困难的高龄人群及有胃食管溃疡病史等患者；唑来膦酸注射液每年一次，但唑来膦酸需要医务人员操作后静脉输注；地舒单抗每半年1次，患者自己或者医护人员操作皮下注射即可，操作相对更简便，在连续使用10年的研究观察中，发现骨密度仍维持增长，且安全性良好；

地舒单抗的作用机制[5]  

地舒单抗的使用建议[6]  

1、判断为极高/高骨折风险人群后即可使用

骨质疏松症患者若存在下列任何一项者，可认为存在极高骨折风险: ( 1) 过去 2 年内发生过脆性骨折; ( 2) 接受抗骨质疏松药物治疗时发生脆性骨折; ( 3) 多发性脆性骨折; ( 4) 正在使用可导致骨骼损伤的药 物; ( 5) BMD T 值极低的患者( 如 T 值＜－3. 0) ; ( 6) 高跌倒风险或有跌伤史; ( 7) FＲAX 或其他确认的算法估算为极高骨折风险( 如 FＲAX 预测未来 10 年主要骨质疏松性骨折风险＞30%或髋部骨折风险＞4. 5%) 确诊骨质疏松症，但不符合上述极高骨折风险者为骨折高风险；

2、使用前注意事项

在开始治疗前必须摄入足够的钙和维生素 D 以防止发生低钙血症。推荐在每次给药前，以及在易于出现低钙血症的患者于首次给药后 2 周内，对其血钙水平进行临床监测。若患者在治疗期间出现低钙血症疑似症状，应测定血钙水平。  

3、使用方法：建议剂量 60 mg，每 6 个月在大腿、腹部或上臂经皮下注射 1 次；肾功能不全患者不需要调整剂量。

4、疗效监测

建议治疗前检测骨转换指标( bone turnover markers，BTM) 、基于双能 X 线吸收检测法( dual energy X-ray absorptiometry，DXA) 的骨密度（BMD）基线值; 治疗后第 1 个月、之后第 3 ～ 6 个月复查 BTM，治疗期间每年检测 1 次椎体和髋部 BMD。

5、联合用药

与双膦酸盐序贯和联合用药：既往应用过双膦酸盐的患者可以转换成地舒单抗治疗; 因同为骨吸收抑制剂，不建议联合使用地舒单抗 和双膦酸盐; 进入双膦酸盐药物假期的患者，必要时可序贯地舒单抗治疗; 双膦酸盐可作为停用地舒单抗后的序贯治疗选择

与特立帕肽序贯和联合用药：特立帕肽的使用时间不应超过 2 年，停药后可考虑地舒单抗序贯治疗; 特立帕肽与地舒单抗联合治疗较两药单药治疗可更显著增加 BMD，但联合治疗的抗骨折疗效尚需进一步评估。

6、疗程

应用地舒单抗治疗 5 至 10 年后应重新评估骨折风险，如果部BMDT值评分达到>-1.5,考虑停止治疗。对于仍然处于骨折高风险的患者可换用其他抗骨松药物或继续地舒单抗治疗。

7、停药问题

对于正在接受地舒单抗治疗的患者，不应随意停药; 若因各种原因需要停用时，建议疗程结束1-2个月后(即最后的一次治疗后的7-8个月)转换至其他抗骨吸收药物治疗( 如双膦酸盐) 以减缓 BMD 下降及骨折风险回升。

8、地舒单抗漏用问题

如治疗过程中遗漏一剂地舒单抗，应尽快补充注射; 此后应从末次注射之日起每 6 个月注射一次。不建议延长给药间隔给药，因为研究[7]显示地舒单抗延迟给药，会导致骨吸收明显增加、骨密度明显减少、骨折发生率恢复至给药前，研究[8]显示延迟4个月以上可能显著升高腰椎骨折风险(升高291%)。  

9、地舒单抗在骨折患者的使用

根据目前研究，地舒单抗在骨折围手术期使用不增加手术并发症或术后感染风险，也不影响骨折的愈合，骨折不影响启动地舒单抗治疗。

10、地舒单抗对骨折手术植入物的影响

地舒单抗对骨质疏松性骨折手术植入物的影响，尚未有大样本循证医学研究; 小样本研究显示，地舒单抗可增加假体周围骨量

11、特殊不良反应

目前研究显示地舒单抗具有较好的长期治疗安全性

( 1) 低钙血症

虽然罕见，但建议在应用地舒单抗前，评估患者血钙水平，纠正低钙血症，去除低钙血症危险因素; 接受地舒单抗治疗的患者，需同时补充足量的钙剂和维生素 D，治疗期间需监测血钙水平

( 2) 颌骨坏死

罕见。建议开始地舒单抗治疗前，对需要进行侵入性牙科治疗的患者给予提醒，必要时评估口腔情况; 治疗期间，保持良好的口腔卫生习惯，若非必须应避免进行侵入性牙科治疗。若需要进行侵入性牙科操作，应考虑避免临近地舒单抗的给药时间或暂停地舒单抗的使用。目前地舒单抗使用后牙科手术围手术期处理未有通用的指南，通常参考建议至少停药3个月（3-6个月），但具体时间还需医生根据患友病情综合考量。实施牙科手术时尽量采用微创技术，合理搭配使用抗菌药物。完成牙科手术后，并不意味着立即就可以恢复治疗，应该等待至少4~6周 ，待骨质基本愈合后再恢复骨改良药物治疗[9]。2022年中国原发性骨质疏松症诊疗指南提醒口腔手术术后3个月无口腔特殊情况，可恢复双磷酸胺类药物，地舒单抗的恢复时间可参考该意见。

( 3) 非典型股骨骨折

极罕见。嘱患者在用药期间需注意有无大腿、髋部或腹股沟区域疼痛症状。  

参考文献

[1]Zhao J G, Zeng X T, Wang J, et al. Association between calcium or vitamin D supplementation and fracture incidence in community-dwelling older adults: a systematic review and meta-analysis[J]. Jama, 2017, 318(24): 2466-2482.  

[2]中国康复医学会骨质疏松预防与康复专业委员会. 骨质疏松性骨折二级预防中国专家共识. 中华医学杂志，2022，102(45):3581-3591. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20220923-02011  

[3]中华医学会骨科学分会创伤骨科学组. 中国脆性骨折术后规范化抗骨质疏松治疗指南（2021）. 中华创伤骨科杂志，2021，23(02):93-101. DOI:10.3760/cma.j.cn115530-20201015-00659  

[4] 夏维波,章振林,林华,金小岚,余卫,付勤.原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)[J].中国骨质疏松杂志,2019,25(03):281-309.  

[5] Barrionuevo P, Kapoor E, Asi N, et al. Efficacy of pharmacological therapies for the prevention of fractures in postmenopausal women: a network meta-analysis[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2019, 104(5): 1623-1630.  

[6]夏维波.地舒单抗在骨质疏松症临床合理用药的中国专家建议[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2020,13(06):499-508.

[7] Miller P D, Bolognese M A, Lewiecki E M, et al. Amg Bone Loss Study Group: Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial[J]. Bone, 2008, 43(2): 222-229.

[8] Lyu H, Yoshida K, Zhao S S, et al. Delayed denosumab injections and fracture risk among patients with osteoporosis: a population-based cohort study[J]. Annals of Internal Medicine, 2020, 173(7): 516-526.

[9] 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,中国抗癌协会国际医疗交流分会.骨改良药物安全性管理专家共识[J].中华肿瘤杂志，2021,43(06):622-628.