胆碱酯酶抑制剂在高危人群中预防和治疗谵妄的作用

我们饶有兴趣地阅读 Hughes 等人的文章。最近发表在Critical Care上，描述了重症成人中乙酰胆碱酯酶 (AChE) 和丁酰胆碱酯酶 (BChE) 活性的循环水平与其谵妄或昏迷风险之间的相关性。实施血清 AChE 和 BChE 活性的床旁检测范例，可以为未来的临床试验确定发生谵妄的高风险人群。谵妄是一种常见于危重患者的急性脑衰竭状态，与注意力不集中、幻觉或妄想等阳性症状以及意识水平改变相关，目前尚无治疗方法。尽管谵妄的病理生理学仍然不明确且复杂，但乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺的中枢神经调节传递功能障碍导致谵妄关键行为表现的发展。高水平的循环促炎细胞因子被认为会在危重疾病期间损害胆碱能神经传递，可能是该综合征发展的最终共同途径。在谵妄发作期间增强胆碱能神经传递已被提议作为预防和治疗危重疾病期间谵妄的一种方法。胆碱能缺陷也被认为是患有多种类型痴呆的成人认知症状的基础，包括阿尔茨海默病、路易体痴呆和血管性痴呆，这些患者在住院期间发生谵妄的风险很高。乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AChEi) 在痴呆症患者中广泛用于临床，它可以阻断降解突触乙酰胆碱的酶。AChEi 与多奈哌齐和利凡斯的明一样，通过降低认知衰退的斜率和提高功能独立性，为神经认知障碍提供症状益处。它们的使用通常耐受性良好，主要副作用包括腹泻和心动过缓。

重要的是，大型注册研究表明，在门诊环境中处方 AChEis 的痴呆症患者的心血管和脑血管事件以及事件死亡率降低。几项随机对照试验评估了 AChEi预防或治疗谵妄的能力；然而，还没有人在重症人群中测试过这些药物，这些人群因先前存在的中枢胆碱能缺陷而增多，例如痴呆症患者。专注于在择期手术前预防谵妄的早期研究表明获益微乎其微，尽管这些研究的方法严谨性各不相同。遗憾的是，一项比较氟哌啶醇和安慰剂的行为管理与氟哌啶醇和卡巴拉汀在一般危重成人人群中的行为管理的大型试验由于表明卡巴拉汀组死亡率增加的信号而提前停止；然而，各组之间基线特征的差异令人质疑这是否会在充分有力的试验中得到证实。一项前瞻性研究研究利凡斯的明是否预防先前存在认知障碍的人群发生术后谵妄。这项研究虽然规模很小，但表明精神错乱事件和精神错乱严重程度的风险显著降低。这些益处是否会转化为先前存在认知障碍的危重病人仍然未知。为了支持先前存在认知障碍的患者在危重病期间从 AChEi 中获益的假设，我们最近报告一项对波士顿贝斯以色列女执事医疗中心近 60,000 名 ICU 收治的 MIMIC 数据库的回顾性分析。当根据入院前是否服用多奈哌齐对患有痴呆症的老年人进行分层时，接受多奈哌齐治疗的老年人发生谵妄的发生率、院内死亡率、出院后 90 天死亡率、住院时间和机械通气时间均较低，尽管入院时疾病严重程度和合并症相似。因果推理方法表明，谵妄事件的减少介导多奈哌齐对住院时间和机械通气持续时间的影响。我们建议重新审视 AChEi 在危重病期间的谵妄预防和治疗中的作用（图 1）。鉴于危重患者中谵妄诱发因素和诱因范围广泛，谨慎的研究人群选择，包括那些先前存在认知障碍或胆碱能信号减少的生物标志物的人群，会最大限度地发挥检测临床相关益处的潜力。设计这样的临床试验需要确定发生谵妄的高风险人群。

在入住 ICU 时，使用快速即时检测来测量血清 AChE 和 BChE 活性，如 Hughes 等人所报告那样。或选择那些同时存在认知障碍的人，可用于进一步丰富具有胆碱能缺陷的人群。然后可以随机分配到 AChEi 启动或安慰剂，并收集住院和出院后结果。总而言之，此类研究将明确测试 AChEi 是否已在临床上广泛使用并具有大量机制支持的药物是否会在预防或治疗危重病期间的谵妄方面提供益处。我们期待下一代研究在高危人群中采用新型分子诊断技术，以确定预防或治疗危重疾病期间精神错乱的新疗法，并改善这些弱势人群的预后。  

Lieberman et al. Critical Care (2023) 27:129 https://doi.org/10.1186/s13054-023-04413-w