【醉智汇第三十七期·精粹】邓碧教授《氨甲环酸在剖宫产产后出血中抗纤溶作用的剂量-效应关系》

01、知识讲座

目录

01相关背景

02文献导读

03论文评价工具

04论文评价

05个人体会

相关背景

产后出血是产科的急症；占分娩总数的1%-10%；目前仍是导致全球大多数国家孕产妇发病率和死亡率的主要原因。

氨甲环酸

（1）TXA是一种赖氨酸衍生物，是有效的抗纤溶药；

（2）通过阻滞纤维蛋白分解、抑制纤溶过程来稳定现有血栓；可以通过减少血管活性释放起到抗炎作用；

（3）可用于围术期，成为临床血液保护策略的重要组成部分:但围术期使用时需要注意使用的剂量及安全性。

文献导读

摘要：

研究背景：

氨甲环酸抑制产后出血高纤溶的最佳剂量尚不清楚；

旨在明确两种静脉注射氨甲环酸与安慰剂对照的剂量-效应关系。

方法：

Traces、双盲、安慰剂对照、多中心剂量范围生物标志物研究；

在剖宫产期间发生产后出血的产妇随机接受安慰剂(n=60)、氨甲环酸0.5g(n=57)或氨甲环酸1giv.(n=58);

在5个时间点分别检测纤溶激活的生物标志物;抑制纤溶亢进定义为D-二聚体和纤溶酶-抗纤溶酶复合物水平与基线相比增幅减少以及纤溶酶峰值时间减少。

结果：

结论：

静脉注射氨甲环酸1g(而不是0.5g)可显著抑制纤溶活性。这些数据的药代动力学、药效学模型可确定治疗产后出血的最佳药效学监测标准和最佳氨甲环酸给药方案。

论文评价工具

论文评价

（1）问题和假设  

背景：产后出血(PPH)是世界范围内孕产妇死亡的主要原因；

抗纤溶药TXA可减少大手术或创伤期间的出血和输血需要研究显示: 4g的用量可减少自然分娩产后出血； 1g的用量被WOMAN推荐在产后出血发生的3h内使用有效TXA的使用不会增加血栓和癫痛的发生率。

问题：比较两种TXA给药方案(标准剂量1g和低剂量0.5g)与安慰剂对比其抑制纤溶的作用是否可以通过止血变量随时间的变化来进行量化。

（2）伦理研究委员会、知情同意，公开注册  

（3）研究设计方法  

（4）研究对象:入选标准，排除标准，人群描写指标  

（5）主要临床指标，次要临床指标  

主要结果：治疗和安慰剂在开始输注120min后D-二聚体高于基线水平的差异。

次要结果：各时间点D-二聚体、PAP复合物水平高于基线水平、PG、TG、止血变量(纤维蛋白原、纤维蛋白原单体、II因子、V因子、抗凝血酶以及凝血酶和凝血酶复合物)的差异。

临床结局：各时间点的临床结局(记录失血量、输血量、产妇血流动力学、复苏措施、宫缩药物的使用和手术的数据以及产妇发病率。在产后第2天(12小时)和第42天(14天)进行电话随访，收集总失血量和孕产妇发病率。)记录不良反应癫痛发作和视力障碍、肾功能衰竭、恶心和呕吐。

结果：

a.标准剂量TXA组和安慰剂组相比较，D-二聚体在血浆中的值在120 min时存在差别有显著性(P=0.03)，但在低剂量组中差别没有显著性 (P=0.51)。

b.与安慰剂组相比较，标准剂量组在120min时间点时D-二聚体水平高于基线增加的百分比较低(P=0.003)，但低剂量组中差别没有显著性 (P=0.058)。

c.PAP复合物水平，与安慰剂组相比较，标准剂量TXA组分别在30min和60min点标准剂量组降低，在30min时与基线增加的百分比差别具有显著性(P=0.009)。

d.两种TXA剂量方案(相对于安慰剂)对血浆纤维蛋白原纤维蛋白降解产物、II因子V因子、抗凝血酶和凝血酶凝血酶原复合物水平差别没有显著性。

e.检测90名治疗受试者的血浆和尿液TXA浓度。T360min时，两组患者的TXA均被完全排出体外。

临床结局：

标准剂量组(134[95% Cl: 50-419] ml)在6小时的额外失血量低于低剂量组(300[95% Cl: 68-630]ml; P=0.42) 。然而，额外失血量 安慰剂组(208 [95% C: 55-539] ml)与标准剂量组(P=0.35)或低剂量组(P=028)无差异。与安慰剂组相比较，治疗组在6小时总失血量、出血持续时间、危及生命的失血者比例(>2500 ml)、血红蛋白下降水平、贫血、需要输血等方面、介入或促凝治疗、手术治疗的发生率、转入ICU率或器官衰竭的发生率无差异。

安全事件：

相对于安慰剂组，非严重不良事件(如恶心和呕吐)在标准剂量组中更常见，但在低剂量组中不常见。剂量组无癫痴发作、无血栓事件，无肾功能衰竭，2例短暂性血肌醉升高患者。

（6）样本量计算，统计的a值 (P)值  

样本量计算：每组48例患者的样本量计算是基于治疗组与安慰剂组在T120m时D二聚体水平增加超过基线的预期30%的差异进行计算;

统计学方法：所有统计分析均由SAS9.4软件进行。所有的测试都是双侧检验。将有统计学显著性的闯值设为P<0.05。

（7）统计方法合理性  

（8）研究的局限性   a.尽管其前瞻性、随机设计，本研究 仍有一些局限性；   b.样本量(175例患者)可能太小，无法证明TXA的临床疗效;   c.重新考虑所需的参与者数量，招募超过144例患者需要进行生物标记的实验室结果和PK进行分析。 （9）讨论的逻辑性和结论的客观性  

（10） 讨论的逻辑性和结论的客观性  

详述： ·PPH中纤溶激活的机制未知； ·在分娩30min后观察到纤溶被激活，证据是血浆D二聚体和PAP水平的升高； ·该项试验结果表明，1g剂量的TXA能够抑制纤溶激活； ·有研究通过靶向10mg/L来评估TXA的疗效 局限:体外、体重变量、尿排出未考虑； ·本文在持续出血的背景下，已经根据生物标记数据建立了PK模型； ·TXA(尿和非尿)一级排泄的双室模型可以更最好地预测其血浆和尿液浓度； ·本研究支持在PPH中，在发生大出血和强烈的纤溶激活时可给予TXA1g剂量或重复给药； ·本文没有观察到TXA组和安慰剂组之间的额外失血量差异的显著性; ·在总失血量、失血量、贫血量、输血需求、产妇发病率和安慰剂组之间差异没有显著性； ·虽有其他研究表明，高剂量(2g、3g)TXA降低产妇30天的死亡率，但4g的TXA因其致血栓和癫痛的风险被质疑； ·TXA对尿激酶纤溶酶原激活物激活晚期纤溶酶原缺乏影响； ·TXA对a-2纤溶酶抑制剂的竞争机制； ·国际指南建议在出血发生后3小时内给药TXA有效； ·该研究表明，TXA对纤维蛋白原、纤维蛋白单体、血小板抗凝血酶复合物或II因子的TG电位或血浆水平没有影响; ·低剂量或标准剂量的TXA对纤维蛋白原血浆水平没有影响； ·纤维蛋白原水平应通过给予血浆、纤维蛋白原浓缩液或冷沉淀伴随纤维蛋白溶解抑制来恢复； 实际临床意义，直接临床结局相关的： 该项研究表明，至少氨甲环酸为1g的静脉注射量可抑制产后出血引起的高纤溶； 药效学模型或进一步的剂量范围研究应有助于确定在剖宫产术后出血时使用氨甲环酸的最佳剂量和给药方案；

论文评分：

个人体会

（1）具有较实用的临床意义；

（2）讨论严谨、证据详实；

02、讨论环节

黄佳医师

值此2023年中国麻醉周，作为青年医生，非常感谢《醉智汇》栏目关注年轻医生成长的各位教授、老师和“舒医汇&古麻今醉”平台工作人员。随着国家三胎政策的放开，高龄产妇及病发症逐年增加。有研究表明，有产后出血既往史的女性在后续妊娠时复发的风险高达18%，因此在当今国情下，产后出血在未来无疑是临床工作中更大的挑战。这篇文章就以氨甲环酸在产后出血的最佳剂量为切入点，为临床工作提供了许多思考，十分具有临床意义。1.近几年的一些实验表明，氨甲环酸与血栓栓塞形成事件的风险增加有有绝对的关系性，需要强调的是，出血本身会导致高龄状态下加大血栓形成的风险，在这种情况下，临床使用氨甲环酸应多加评估，如何区分氨甲环酸的药物并发症是患者本身机体状况造成或体内环境受到改变的基础上加大了风险，这也是值得关注和探索的课题。2.癫痫与氨钾环酸的关系中，还需要更多的临床数据来研究其风险。3.肾功能不全的患者在使用时需要密切的关注它的剂量，在任何情况下，医院都建议肾功能患者谨慎使用氨甲环酸。未来，在此药物的安全性和有效性研究中，需要大家共同努力确定最佳剂量，减少并发症的发生概率，建立安全有效的药物模型。

陶艺教授

产后出血是全世界产妇死亡的主要原因，针对本项研究，在两个有效性指标组间其涉及的统计学研究方法为非参数的方差分析，对于生化指标、临床变量还有产后出血等变量，本研究采用纵向数据分析模型，以时间顺序排列的，用来揭示变量发生随时间而变化。常用的纵向数据分析的方法有重复测量的方差分析，模型包括广义估算模型，广义线性混合模型和多水平模型，广义线性混合效应模型，不但能够得出组间的差异，还可以发现差异随时间的变化趋势，可以处理不成正态也不独立的数据，它的适用范围是非常广的。国外的研究显示，多学科融合非常重要，一方面解决临床的实际问题，另一方面可以推动科研的发展。关于本篇文献，有以下两个问题需要探讨：1.当产妇出血量大于1500ml时，应对方法是第二次给予1克氨甲环酸，其方法是否符合伦理规定？2.在补充给药时，1克组有8例额外剂量，0.5克组有5例额外剂量，安慰剂组有7例额外剂量，在样本量较少的情况下，是否存在夸大药效的情况？

彭方亮教授

本篇文献侧重于思考能否在临床中面对高危孕产妇时提前给药。针对这类预防用药，相关文献显示，提早干预这类人群，可降低产后出血的发生率，预防出血率显著下降，但在分娩完成后，在三个月之内，其血栓栓塞的发生率明显增加。因此临床中未特别推荐提前给药。

邓碧教授

面对产妇出血量时，需要综合评估临床情况进行科学研究，同时想请教彭教授，产后出血的患者在1克氨甲环酸未见效的情况下，应采用何种方式进行临床的治疗和处理？

彭方亮教授

在临床中，产后出血的因素主要有子宫收缩乏力，胎盘植入、软产道裂伤和凝血功能障碍人群，面对产后出血，院内主要使用长效或短效的子宫收缩剂，仅靠氨甲环酸并不能达到产后止血的目的。在这期间，监测孕妇的凝血功能进行针对性治疗。

吴刚明教授

在氨甲环酸的临床应用中，最佳用药时机和剂量是否如文献中提到的用量为1克？

邓碧教授

氨甲环酸的临床应用中，更多为骨科患者进行预防用药，常规是给予1克氨甲环酸，在相关文献的查阅方面，更多的注重其使用时机，如创伤时一个小时内使用氨甲环酸，对于患者的止血效果更好，也想请加一下彭教授在产科临床中的使用体会。

彭方亮教授

氨甲环酸在外科创伤使用较为广泛，在产科使用中提前给药会较为有效，同时给予抗纤溶药品，对于降低产妇产后出血的临床意义重大。

吴刚明教授

请问陶教授关于本篇文献剂量关系的设计——单个药品的临床实验中应该注意哪些问题？如何避免干扰因素？

陶艺教授

要想整个实验更加完善，结论更加准确，需要进行敏感性分析和事后分析，主要结论和分析结果一致才能证明其结果有说服力。

黄佳医师

想请教一下各位老师，氨甲环酸在临床使用中患者的不良反应或并发症发生概率高吗？如果发生了，有无好的解决方法？

彭方亮教授  

目前在临床使用中，并未单一使用氨甲环酸，会根据患者的情况差异，搭配治疗的药物。血栓栓塞除了药物外与患者的个体因素有关，目前在临床中并没有发现氨甲环酸带来严重的并发症，这是产科使用的一些心得体会。

邓碧教授  

关于本篇文献其临床数据支持不足，从理论上将，其引发血栓栓塞和癫痫的风险较大。但本篇文献的思路清晰，对于培养年轻医生的科研思维有较好的启迪作用。

彭方亮教授  

这个药品能够登上历史舞台跟成本低有较大关系，产后出血情况中，在没有更好的药品治疗的前提下，氨甲环酸可带来一定效果，特别是国内二级以下医院在没有血库支撑的前提下，氨甲环酸的使用可有效减少产后出血。

邓碧教授  

氨甲环酸具有一定的抗纤溶作用，在查阅相关文献中，发现出血后使用此药物文献居多，在抗纤溶作用比较亢进的情况下再用氨甲环酸，是否可以解释和理解氨甲环酸止血的作用呢？

陶艺教授  

氨甲环酸的药理性质中，达峰时间为2—3小时，其预防用药的效果和经济效益较高，从科研的角度出发，临床可以通过人工智能的方式识别高危人群及不良反应的发生率。

吴刚明教授   

在产前诊断或患者收治入院后进行综合评估后进行预防给药也是一种不错的选择。

彭方亮教授   

在产科中，院内会将患者分层管理，高位患者将进行预防用药。

吴刚明教授    

在临床给药后，患者无大量出血时进行监测，观察药物对该患者凝血系统的影响。

03、会议总结

吴刚明教授：非常感谢邓碧教授带来精彩的文献解读。产后出血是临床中常见的问题，也是大家共同关注的问题，本篇文献从临床问题开始提出假设，展现氨甲环酸的剂量应用，其纳入标准和排除标准详实且严谨，各位教授就文献中的问题和优势进行探讨，为临床用药和科研发展提供了良好的思路。感谢各位教授的参与和线上同道的支持，下期再见！‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

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