聚前沿 焕新生| 再出发 承使命 探索PNH诊疗新进展

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见病。但我国是人口大国，所以PNH患者并不罕见。近年来随着诊断方法的普及，PNH患者数量不断增加。医患双方PNH规范诊疗的意识亟需加强。基于此，中华社会救助基金会发起了血液系统疾病临床诊疗进展交流公益项目，设置了阵发性睡眠性血红蛋白尿症专场，以期为我国PNH临床诊疗提供新思路新方法。

万山红遍，层林浸染。2022年11月23日，血液系统疾病临床诊疗进展交流公益项目，阵发性睡眠性血红蛋白尿症专场顺利召开。本次会议特邀中国医学科学院血液病医院张凤奎教授担任大会主席，并邀请北京大学人民医院贾晋松教授、中国医学科学院血液病医院赵馨教授分享PNH相关精彩内容。

会议伊始，大会主席张凤奎教授指出“聚前沿，焕新生”特别适用于PNH患者。目前PNH的诊断技术已经日趋成熟，但针对PNH的治疗仍缺少有效的手段。我们中国的PNH患者能够使用上最新的补体抑制剂，这是聚前沿；新一代补体抑制剂为PNH患者带来极大获益，如改善血管内溶血、提高患者生活质量等，使患者生存期与同性别同年龄的健康人一样，可以说是焕新生。中国多家医院开展了新一代补体抑制剂的临床试验，现已完成并且获得了较好的结果，所以此时正是邀请PNH领域内的专家聚在一起讨论的好时机。最后，张凤奎教授表示本次会议有幸邀请到两位PNH专家进行相关话题的精彩分享，随后宣布会议开始。

赵馨教授：PNH症状变化导致诊断延迟，应建立PNH综合治疗目标

对于PNH的诊断，以往是通过一些溶血性的指标筛查，如酸溶血试验。近些年，流式细胞术已成为确诊PNH的金标准。赵馨教授详细介绍了流式细胞术诊断相关指标，并指出PNH患者时常由于临床缺乏对PNH疾病的认识而被延误诊断，同时带来了PNH综合治疗目标相关的思考。

要点一：流式细胞术使PNH检测更加灵敏快速，但对PNH的认识不足仍可导致诊断延迟

使用流式细胞术诊断PNH不仅快速而且灵敏度高，临床上一般以检测到1%的PNH克隆作为诊断标准，在科学研究时才会用到0.01%PNH克隆这一指标。红细胞易受溶血和输血影响，PNH红细胞克隆常被低估。因此，常对患者白细胞的PNH克隆进行CD59/CD55检测。同时，FLAER可直接检测白细胞GPI锚蛋白，更特异和敏感。虽然先进诊断技术的出现，提高了PNH的诊断率，但PNH的诊断仍存在延迟。主要原因是临床医生对PNH的认识不足，同时患者出现尿液异常或者乏力时，首次就诊的科室往往不是血液科，导致PNH诊断延迟。大多数中国PNH患者需要经历多家医院方能确诊，自首次就诊至明确诊断为PNH的时间最高可达7-8年。

要点二：以稳定控制血液学指标为基础，优化PNH综合治疗目标

PNH患者需长期稳定控制血管内溶血，减少突破性溶血改善贫血到正常水平，进一步输血避免。从而减轻症状和改善并发症，如改善疲乏、吞咽困难、呼吸困难等症状，控制PNH相关血栓、减少新发血栓。进而改善患者生活质量，延长生存期。除此以外，给药方式便利，如皮下或口服给药可大大减轻患者的负担。同时，克服因C5多态性导致治疗无效的问题也是PNH治疗的目标之一。药物价格在患者可接受的范围内，也有助于实现PNH治疗目标。

赵馨教授表示，要根据不同的PNH亚型调整治疗目标，争取把PNH作为慢病管理。

贾晋松教授：补体C5在PNH发病机制中起关键作用，靶向抑制补体C5可抑制溶血，显著改善临床症状

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是由造血干细胞基因变异引起的克隆性疾病。贾晋松教授主要结合PNH的发病机制，强调了C5补体抑制剂在PNH治疗中的关键作用。

要点一：PIGA基因突变导致补体活化异常，最终汇集于末端补体通路

PNH发病机制是由于PIGA基因突变，导致造血干细胞分化异常，部分或全部GPI锚蛋白合成障碍，锚链蛋白如CD55/59（红细胞表面的两个关键补体调控因子），不能结合于细胞表面、补体活化异常导致PNH发生。补体系统通过经典途径、凝集素途径、旁路途径的多途径激活，最终汇聚于补体C5，启动级联反应的末端途经。补体系统异常活化后形成膜攻击复合物，导致红细胞的破坏，进而引发溶血。CD55可加速C3转化酶的衰变，该转化酶可以激活所有近端补体通路中C5上游的C3，CD59可阻止C9结合到MAC中，抑制末端补体激活。

要点二：靶向抑制C5可以抑制介导溶血反应的下游效应，从而抑制溶血 

补体活化导致C5裂解或活化成C5a和C5b，炎性介质释放的同时形成膜攻击复合物，最终在细胞膜上形成小孔，使细胞被破坏。C5补体抑制剂可靶向结合补体C5，进而抑制膜攻击复合物形成，从而抑制溶血。

贾晋松教授强调，PNH的治疗已进入补体抑制剂时代，新一代C5补体抑制剂—可伐利单抗可显著改善PNH患者血液学结果、减少并发症和改善患者生活质量。

会议讨论

Q：如何评估PNH患者溶血严重程度？

首先PNH患者溶血的严重程度跟PNH克隆大小是相关的，克隆越大，溶血越严重；第二是临床表现，PNH是一种可以从症状被发现的疾病，患者表现出血红蛋白尿等症状越严重，溶血往往也越严重；第三，从血液生化检验的角度，LDH是溶血严重程度的主要指标，且可操作性强，所以PNH疗效的评估也是以LDH为依据的。当然为了更全面评估PNH，可进一步筛查包括游离血红蛋等多个指标。 

Q：PNH患者血栓急性期需要抗凝治疗，但对于PNH大克隆患者或者溶血早期的患者，是否需要预防性抗凝治疗？

血栓发生是PNH患者主要的致死性风险，在西方国家的研究中报导了60岁以上伴有血栓发生的PNH患者死亡率非常高。在没有有效抑制溶血的情况下，使用阿司匹林、小剂量的肝素或其他抗凝剂，无法有效预防血栓。目前普遍认为，对没有发生血栓的PNH患者提前进行血栓预防是不起作用的。一旦患者发生了血栓，再开展血栓的预防可能使患者获益，但是没有明确的证据支持。PNH发生血栓是由多种因素导致的，过去认为溶血、游离血红蛋白、内皮细胞损伤、激活血小板等因素共同导致血栓发生。现在有C5补体抑制剂治疗以后，大家普遍认为，哪怕是综合因素导致血栓发生，但是最主要的因素是溶血，抑制血管内溶血，可以使血栓并发症明显减少。所以最好的预防血栓的办法是使用补体抑制剂，从根本上解决溶血问题，方可减少血栓的发生。

Q：如何评价可伐利单抗治疗中国PNH患者COMMODER 3研究结果？

经过贾晋松教授详细的介绍，我们知道COMMODER 3研究中可伐利单抗可以在短期内显著改善PNH患者溶血，疗效显著，希望随着数据的积累，我们可以看到可伐利单抗的长期疗效和用药管理经验。同时，我们希望可伐利单抗上市后价格合理，让中国PNH患者可以从中获益。

可伐利单抗的优势在于，比依库珠单抗使用更便捷，注射间隔期更长；对依库珠单抗治疗无效或者疗效不佳的患者使用可伐利单抗可显著获益，对于C5多态性的患者使用可伐利单抗也有很好的疗效。

大会总结

经过精彩的分享和热烈的讨论，本次会议圆满结束。大会主席张凤奎教授表示，新一代C5补体抑制剂可伐利单抗率先在中国多家医疗机构完成了临床试验，并且取得了较好的临床结果，希望可伐利单抗能够以更适合中国患者使用的价格上市，惠及中国PNH患者。

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