非霍奇金淋巴瘤 ‖ 套细胞淋巴瘤的诊断与治疗

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚类，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6％～8％。

MCL是一种具有特定免疫表型和重现性遗传学异常的小至中等大小、单形性成熟B细胞肿瘤，通常表达CD5和SOX11，95％以上患者伴有 CCND1基因重排并导致Cyclin D1蛋白细胞核内高表达。

患者以老年男性为主，常侵犯结外部位，兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点。

【一】套细胞淋巴瘤（MCL）的特点

1. 临床特点：

中位发病年龄约60 岁，男女比例为 2～4∶1。诊断时 80％以上患者处于疾病晚期（Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期），表现为淋巴结肿大、脾肿大及骨髓或外周血受累，其他常见的结外受累部位为胃肠道和韦氏环。

2. 组织形态学特点：

MCL多呈弥漫性、结节状或套区型生长。典型的MCL常由形态单一、小到中等大小淋巴细胞构成，核轻度不规则，染色质浓聚、核仁不明显，细胞质较少。部分病例可出现单核样B细胞或浆细胞性分化。

病灶微环境中多有滤泡树突细胞增生及T细胞浸润，玻璃样变性小血管增生和上皮样组织细胞增生也很常见。不同病例的核分裂数差异较大。10％～15％的MCL细胞形态呈 “侵袭性变型”，侵袭性变型又可分为母细胞变型和多形性变型，瘤细胞体积大，且通常具有较高的增殖活性。这些患者临床侵袭性较高，预后差。

3. 免疫表型特点：

肿瘤细胞应为单克隆性成熟B淋巴细胞，典型的免疫表型为 CD5、CD19、CD20 阳性，CD23和CD200阴性或弱阳性 ，BCL2、CD43 常阳性，强表达 sIgM 或 IgD，CD10 和 BCL6 偶有阳 性。免疫组化Cyclin D1核内强阳性是MCL相对特异性的免疫标志，经典型MCL常伴有SOX11阳性。

4. 细胞分子遗传学特点：

染色体（t 11;14）（q13; q32）导致 CCND1 基因与免疫球蛋白重链（IGH）基因易位是 MCL 的遗传学基础，见于 95％以上的MCL 患者。约 5％的 MCL 患者可无（t 11;14） ，这些患者中约 55％可伴有 CCND2 基因重排，主要与免疫球蛋白轻链基因发生易位。90％以上的MCL继发其他遗传学异常，包括染色体拷贝数异常和基因突变 。

【二】MCL的诊断、分型、分期和预后

1. 诊断：

主要依据典型的组织形态学特征联合成熟B细胞免疫特征，加免疫组化CD5和CyclinD1 核内阳性。对于白血病性非淋巴结型 MCL，如肿瘤细胞免疫表型符合典型MCL、常规染色体核型分析或荧光原位杂交（FISH）检出（t 11;14）亦可诊断MCL。

如果组织形态学特征和免疫表型符合典型 MCL，但 Cyclin D1 和（t 11;14）均阴性，则免疫组化检测 SOX11，如果 SOX11 阳性，亦可诊断 MCL，有条件单位可以加做 FISH 检测 CCND2 或 CCND3重排。

2. 分型：

MCL 诊断后应进行分型：

1、经典型MCL，占 MCL 的绝大部分，生物学行为多样；

2、白血病性非淋巴结型MCL，多数临床呈惰性表现，评判可参考如下标准：

a. 临床上惰性起病，白血病性表现，脾大而无淋巴结明显肿大；

b. 生物学特点：不伴有复杂核型，免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变型，不表达或低表达 SOX11，Ki-67％通常＜ 10％。

需要注意，少数白血病型非淋巴结性MCL侵袭性较高、容易出现迅速进展 。

原位套细胞肿瘤（ISMCN）：指 Cyclin D1 阳性（常伴 CCND1 基因重排）的B细胞局限分布于淋巴滤泡套区，但未破坏淋巴结结构，并未达到 MCL 诊断标准。ISMCN 常偶然被发现，很少出现进展，有时与其他淋巴瘤共存，可呈播散性表现。

3. 鉴别诊断：

主要与其他B细胞淋巴增殖性疾病进行鉴别，尤其是慢性淋巴细胞白血病（CLL），具体请参考《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（2018 年版）》。

4. 分期：

经典型MCL按照Lugano修订的Ann Arbor 分期系统分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅱ期伴大肿块和Ⅲ期、Ⅳ期。白血病性非淋巴结型MCL尚无统一分期标准，可参考CLL相关标准（见《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》2018年版）。

5. 预后：

目前临床上普遍采用简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI）（表1）和 MIPI-c（表2） 进行预后分层。

表1 简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI）

注：MIPI分组：低危组：0～3分；中危组：4～5分；高危组：6～11分。ECOG：美国东部肿瘤协作组；LDH：乳酸脱氢酶

表2 结合Ki-67指数的联合MIPI预后评分系统（MIPI-c）

【三】MCL的治疗

（一）治疗指征

局限的ISMCN多不需要治疗，临床定期随诊。白血病性非淋巴结型MCL临床多表现为惰性病程，治疗指征可参考CLL，无症状且无治疗指征的患者可以先采取观察等待的策略，但应密切随访，中位至治疗时间 2～3 年。经典型 MCL 仅极少早期局限型患者可观察等待，绝大多数应在诊断后即开始治疗 。

（二）治疗前评估

治疗前（包括复发患者治疗前）应对患者进行全面评估，应至少包括：

1. 病史和体格检查（特别是浅表淋巴结和肝脾大小）。

2. 体能状态评分：ECOG评分。

3. B症状：发热、盗汗、体重减轻等。

4. 实验室检查：血常规，肝肾功能，血 LDH、 β2-微球蛋白。

5. HBV、HIV等病毒相关检测。

6. 病理检查：

①淋巴结病理+免疫组化；

②骨髓活检+免疫组化+流式细胞术分析免疫表型；

③染色体核型分析和FISH技术检测（t 11;14）。

7. 影像学检查：

①推荐全身PET-CT检查或颈、 胸、全腹部增强CT检查；

②怀疑胃肠道受累时进行胃肠内镜检测，Ⅰ～Ⅱ期患者建议常规进行胃肠内镜检查；

③母细胞型或考虑中枢神经系统受累时进腰椎穿刺及磁共振成像（MRI）检查；

④心脏彩超（左室射血分数）或多门控探测（MUGA）扫描：考虑应用蒽环类方案化疗时。

▪ 推荐进行IGHV突变检测以及FISH检测TP53缺失、CDNK2A缺失和MYC异常，有条件者可进行淋巴瘤相关的二代基因测序，包括TP53、ATM、CCND1、 KMT2D、SP140、BIRC3、WHSC1、NOTCH1/2、SMARCA4、CARD11和UBR5等。

（三）一线治疗

1. Ann Arbor Ⅰ～Ⅱ期：对于少部分不伴高危 因素的Ⅰ或连续型Ⅱ期（可放一个靶区放疗）患者，可采取类似于滤泡淋巴瘤的治疗策略，单纯受累野放疗（IRST）、免疫化疗联合或不联合IRST，放疗剂量30～36 Gy。而对于非连续型Ⅱ期且不伴高危因素患者，推荐进行常规免疫化疗（非强化方案）。治疗流程如图1。

注：ISRT：受累野放疗；CR：完全缓解；PR：部分缓解

图1 早期初治套细胞淋巴瘤治疗流程

对于伴有高危因素的Ⅰ～Ⅱ期患者，建议按照晚期（Ⅲ～Ⅳ期）进行治疗。高危因素包括：大肿块病变（≥5 cm）、Ki-67＞30％、TP53 突变/缺失、细胞形态为侵袭性变型等。

2. Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期或伴高危因素的Ⅰ～Ⅱ期：晚期MCL患者或有治疗指征的白血病性非淋巴结型MCL患者的治疗需要依据患者的年龄、一般状况和TP53等遗传学异常情况进行分层治疗，治疗选择流程如图2。

注：ASCT：自体造血干细胞移植

图2 晚期初治套细胞淋巴瘤治疗流程

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